鳥面綜合癥(Treacher-Collins綜合征)又稱頜面骨發(fā)育不全及耳聾綜合征。是由于胚胎7～8周以前第一、二腮弓發(fā)育異常所致畸形。為常染色體顯性遺傳，呈不同程度的外顯。近60％的病例可由新突變的基因所引起，故而臨床上可呈散發(fā)狀。 特殊面貌表現(xiàn)為下頜骨發(fā)育不良，耳廓處僅用一肉贅，上眼瞼下垂，不能支持眼睛。呈鳥臉，小眼、鉤鼻。是由于第一鰓弓發(fā)育缺陷導(dǎo)致顴骨和下頜骨發(fā)育不全、眼裂傾斜、下眼瞼缺損和耳機(jī)性為主要特征的綜合癥。
Treacher Collins綜合征（Treacher Collins Syndrome，TCS），又稱為Franceschetti綜合征、Franceschetti-Zwahlen- Klein綜合征，下頜面骨發(fā)育不全癥等。其病理基礎(chǔ)為顱面部復(fù)合裂隙畸形，其特點為顱面骨發(fā)育不全（特別是顴骨、下頜骨），雙眼外眥下移、巨口、面部瘺管、外耳畸形等，形成特征性的魚面樣面容。在新生兒中發(fā)生率約為1/50 000[1]，呈常染色體顯性遺傳，遺傳基因具有變化不同的外顯率和表達(dá)率。
1846年，Thomson[2]首先報道了本病。1889年，Berry[3]曾經(jīng)報道兩例（母女）典型的眼瞼畸形，并提到遺傳因素在本病中的作用。1900年，Treacher Collins [4]首先描述了本綜合征最主要的特點：顴骨和下眼瞼的缺損。1949年，F(xiàn)ranceschetti、Zwahlen 和Klein[5]詳細(xì)描述了整個綜合征的全部特征，并于 1944～1949年收集了較多病歷，提出本病為一獨立的畸形，并定名為下頜面骨發(fā)育不全(Mandibulofacial Dysostosis，MFD)。本文擬對其診斷與治療綜述如下。
Treacher Collins綜合征是由比較廣泛的面部畸形，包括顱及聽覺器官的骨發(fā)育不全所形成的。40％的Treacher Collins綜合征患者有家族史，而60％的患者表現(xiàn)為新生突變。對于病因的探討有很多不同理論。
Mckenzie和Graig[6]認(rèn)為TCS的病因可能是支配第一鰓弓的鐙骨動脈發(fā)育不正?；蚬┭蛔?，一般發(fā)生在胚胎初期2個月內(nèi)，他們通過解剖發(fā)現(xiàn)鐙動脈在第一動脈弓消失之后，頸外動脈尚未完全形成之前，擔(dān)負(fù)著第一鰓弓區(qū)的血液供應(yīng)，若鐙動脈缺如，必將影響自第一鰓弓衍生出來的諸器官的正常發(fā)育。另外母體早孕時受放射線照射、羊水壓力過大、胎位異常、維生素缺乏、代謝紊亂、口服化學(xué)藥品等都可能是影響胎兒正常發(fā)育的因素。Gorlin等[7]則認(rèn)為本病病因復(fù)雜，其復(fù)雜癥狀可發(fā)生于各不相同的幾種機(jī)能失調(diào)，包括外環(huán)境因素干擾。Sulik[8]通過動物實驗指出維生素Ａ酸可導(dǎo)致Treacher Collins 綜合征，并認(rèn)為TCS的發(fā)病機(jī)理與外胚層基板的第一、二鰓弓細(xì)胞過早和(或)過量死亡直接相關(guān)，畸形的發(fā)生可直接由局部組織損害引起，也可繼發(fā)于這些組織過度生長和細(xì)胞過度分化。王家錦[9]等1994年通過調(diào)查湖南土家族一四代15人發(fā)病的Treacher Collins綜合征大家系指出：該家系外周血染色體核型正常，無染色體畸變，而且致病基因不影響壽命。1983年，Balestrazzi[10]發(fā)現(xiàn)1名女性患者存在t(5；13)(qll；pll)的平衡易位，并將本病基因定位在5號染色體上。Dixon[11]在1991年提出TCS的基因位點與6ｐ21.31/16ｐ13.11易位相關(guān)，并將TCS基因定位在染色體5q31-34的區(qū)間內(nèi)；1991年Jabs[12]等應(yīng)用遺傳放射雜交技術(shù)，將基因定位在5q31.3-32的一個狹窄區(qū)域內(nèi)；1993年，Dixon[13]使用遺傳連鎖分析和熒光原位雜交技術(shù)相結(jié)合的方法，將其基因定位于5q 32-33.1區(qū)段的一個小間隔區(qū)內(nèi)。Loftus[14]等在1996年用完整的酵母人工染色體和此區(qū)域的部分連續(xù)克隆體作為標(biāo)記物，創(chuàng)立了此區(qū)域的轉(zhuǎn)錄圖，并結(jié)合cDNA克隆化和cDNA末端快速擴(kuò)增技術(shù)，得到了完整Treacher-Collins-Franceschetti綜合征1（TCOF1）基因的編碼序列。Edwards[15]和Dixon在1997年指出：TCOF1基因由26個外顯子編碼，大小在49～561bp之間。TCOF1基因編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)物是一個低復(fù)雜性的由1411個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，名為“treacle”。Marszalek[16]等認(rèn)為Treacher Collins綜合征可能是由于功能不全的treacle所導(dǎo)致，但其發(fā)病機(jī)理還有待于進(jìn)一步探討。
自1900年Treacher Collins報告TCS以來，國內(nèi)外論著大多將其歸為常染色體顯性遺傳，但也有文章報道為常染色體隱性遺傳，現(xiàn)有報道認(rèn)為該病為單基因遺傳病。有些學(xué)者通過家族史的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)許多患者有遺傳史，但確切的遺傳方式不明，一般認(rèn)為本病為常染色體顯性遺傳，外顯不全，表現(xiàn)度變異大，由于修飾基因或某種環(huán)境因子作用，該基因未能表達(dá)而成鈍錯型，因而出現(xiàn)了隔代傳遞，致病基因的外顯率有時高達(dá)80%～90%，而低者僅為10%～20%，所以在不完全外顯率存在的情況下就會看到不規(guī)則顯性遺傳，有學(xué)者認(rèn)為本病的遺傳方式應(yīng)屬常染色體顯性遺傳中的一個亞型，即“常染色體不規(guī)則顯性遺傳”。
臨床表現(xiàn)
Treacher Collins綜合征主要是顴骨骨結(jié)構(gòu)的發(fā)育異常，累及顳骨、上頜骨及下頜骨，為雙側(cè)性，單側(cè)的TCS是不存在的。其臨床表現(xiàn)根據(jù)Tessier顱面裂的分類，完全型的TCS屬于6、7、8號面裂。Treacher Collins綜合征顴骨發(fā)育不全，嚴(yán)重者甚至缺失，顴弓可以完全缺失或僅有顳骨顴突殘存的骨突起，眶下神經(jīng)孔外側(cè)的上頜骨顴突亦發(fā)育不全，眶外下緣和外側(cè)壁發(fā)育不全或缺失，整個眼眶骨架為向外下傾斜的卵圓形。上頜骨狹長前突，腭弓高聳，或伴有腭裂，下頜骨發(fā)育不良，升支短小、頦后縮畸形，前牙開牙合畸形。軟組織的畸形包括：外眥角下移呈反蒙古眼畸形，中外1/3的下瞼缺損及內(nèi)側(cè)2/3下瞼緣睫毛缺失。外耳畸形、外耳道閉鎖、中耳發(fā)育不良、傳導(dǎo)性聽力障礙、耳前竇道、耳前發(fā)際向頰部舌狀延伸，鼻畸形及唇裂畸形等。部分病例報道有智力發(fā)育遲緩。完全型的TCS呈現(xiàn)特征性的魚面樣面容。
顴眶骨發(fā)育不全目前尚無精確的量化分類標(biāo)準(zhǔn)，臨床根據(jù)三維CT及外形觀察，顴眶骨在正常2/3以上者為輕度發(fā)育不良，1/3～2/3者為中度，不足正常1/3或缺失者為重度
診斷與鑒別診斷
臨床表現(xiàn)和X線片檢查對于Treacher Collins 綜合征具有較好的診斷價值。可取頭顱正側(cè)位、投影測量片、Water's位、下頜骨全景片檢查，X線片可顯示以下特點：密度增高而小的乳突；鼻骨前突而且寬闊，額鼻角平坦；顴骨顴弓發(fā)育不良或缺損；上頜骨狹小前突，上頜竇?。幌骂M骨發(fā)育不全，體部及升支短小，角前切跡加深。CT和三維重建可以更加逼真地顯示TCS的顱面骨組織的解剖學(xué)改變，更有利于診斷。超聲檢查則有助于胎兒的宮內(nèi)診斷，TCS胎兒表現(xiàn)為羊水過多，無胎兒的吞咽活動，雙側(cè)顱頂徑和頭圍的發(fā)育較差。在有TCS的家族中，可以用胎兒鏡進(jìn)行產(chǎn)前宮內(nèi)診斷。Treacher Collins 綜合征主要與下列幾種顱面畸形綜合征相鑒別。
3.1 Nager綜合征：即軸前面骨發(fā)育不全綜合征，其面部特征與Treacher Collins 綜合征的面部特征十分相似，同樣有顴骨發(fā)育不良，瞼裂向外下方傾斜，小頜，外耳異常以及腭裂，但患者同時伴有肢體畸形，此肢體畸形為軸前的而且通常為非對稱性的，包括拇指發(fā)育不良或缺失、橈骨發(fā)育不全、橈尺骨骨性結(jié)合[1]。
3.2 Miller綜合征[18]：即軸后面骨發(fā)育不全綜合征，與Nager綜合征相同，其面部特征與Treacher Collins 綜合征的面部特征十分相似，但Miller 綜合征的肢體畸形通常是軸后的，通常伴有全部四肢的第五指(趾)線發(fā)育不良。雖然大多數(shù)Nager綜合征和Miller 綜合征是散發(fā)的，但常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳都曾經(jīng)有過報道。
3.3 Goldenhar[19]綜合征：也稱為眼耳脊椎發(fā)育不良綜合征，通常表現(xiàn)為半側(cè)顏面萎縮，耳、口、下頜骨發(fā)育障礙，其輕重程度不同，雙側(cè)受累偶有報道，但常一側(cè)癥狀更嚴(yán)重，除面部畸形外還表現(xiàn)為脊椎畸形和眼球外層皮樣囊腫，多數(shù)情況下，Goldenhar綜合征為散發(fā)的，盡管有1％～2％的患者有明確的家族史，但總的來說，此病的再顯危險率是很低的。
檢測案例
(A–J) ALL mutations of TCOF1 gene in the two TCS cases. (A) Sequence of the propositus of family TCS 01 showing a reported mutation c.4366_4370del GAAAA. (B)
Sequence of the propositus of family TCS02 showing a reported mutation in the intron 19 c.3197 + 66 C > T. (C) Sequence in a normal control for the wild type allele (c.4169C).
(D) Sequence in the propositus of family TCS 02 showing a SNP c. 4169C > T. (E) Sequence in a normal control for the wild type allele (c.4420C). (F) Sequence of the propositus
of family TCS02 showing a novel mutation c.4420 C > T. (G) Sequence of the II:1 of family TCS 01 showing a reported mutation c.4366_4370del GAAAA. (H) Sequence of the
II:3 of family TCS 01 showing a reported mutation c.4366_4370del GAAAA. (I) Sequence of the III:1 of family TCS 01 showing a reported mutation c.4366_4370del GAAAA. (J)
Sequence of the II:5 of family TCS 01 showing a reported mutation c.4366_4370del GAAAA. (K) TCOF1 mutations in two families with Treacher Collins syndrome
(TCS).Schematic representation of the TCOF1 gene. Boxes represent exons 1–26 with the untranslated regions (UTRs). The four main functional domains LisH motif, nuclear
export signal, CKII phosphorylation site and nuclear import signal are indicated.
The functional impact of c.4420 C > T mutants on TCOF1 predicted by
molecular modeling (Q13482.2). (A) Structure analysis of the wild-type TCOF1 (PDB
ID:1jeqA) using PyMol program. (B) Stucture of the mutantion c.4420 C > T.
治療方法
Treacher Collins綜合征的治療包括骨骼支架重建與軟組織修復(fù)的綜合性治療。
4.1手術(shù)原則與時機(jī)：治療原則是先進(jìn)行骨骼支架重建，再進(jìn)行軟組織的修復(fù)。Treacher Collins綜合征嚴(yán)重畸形的病例，在新生兒期就可因下頜骨的發(fā)育不良、小下頜畸形導(dǎo)致患兒固有口咽腔體積縮小、舌后墜，從而引起阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)，為挽救生命應(yīng)早期行氣管切開或放置鼻咽導(dǎo)氣管，在充分準(zhǔn)備的條件下，1歲以內(nèi)就可以開始治療，近年來由于骨延長技術(shù)的發(fā)展，可在嬰兒期行下頜骨延長，矯正口咽腔氣道狹窄，改善呼吸[20]。對于聽力減低的患兒，應(yīng)進(jìn)行語言訓(xùn)練，配戴助聽器也是治療的手段之一。Waitzman[21]認(rèn)為，顱眶顴骨在5～7歲就已經(jīng)發(fā)育完成了，但是骨重建最好在10歲以后進(jìn)行,10歲左右可進(jìn)行耳再造術(shù)。顴骨、顴弓及眶骨的再造手術(shù)最好在頜骨發(fā)育完成后進(jìn)行，也有作者在10歲時手術(shù)，但最好應(yīng)用自體骨進(jìn)行再造，如果至青春期后顴骨發(fā)育仍嫌不足，可以再次手術(shù)。目前比較一致的觀點是外耳成形手術(shù)在6歲以后進(jìn)行，頜骨手術(shù)可在6～10歲進(jìn)行，也可以在頜骨發(fā)育完成后進(jìn)行，一般最終的整形手術(shù)在16～18歲完成。
4.2手術(shù)方法：雖然Treacher Collins綜合征骨發(fā)育不全涉及范圍較廣，有時波及顱底，但顴骨缺失或發(fā)育不全是本病的重點，導(dǎo)致一系列畸形，顴骨的重建是本病治療的中心。下頜骨的整復(fù)，耳廓再造等均是本病的治療內(nèi)容。Tessier[22]在1986年指出“全程序列”治療可應(yīng)用于畸形嚴(yán)重的患者。
4.2.1骨組織重建：顴眶部再造是Treacher Collins綜合征治療的基礎(chǔ)和最重要部分。顴眶部的整復(fù)首先是顴眶骨的充填，增加足夠的體積，使顴骨體、顴弓、眶下緣、眶外壁豐滿隆起，具有正常的弧度和外形。正常的眼眶近似方形，橫軸在水平線上，而Treacher Collins綜合征眼眶骨架為向外下傾斜的卵圓形，眶下、外、上壁均需整復(fù)，即墊高眶下緣外側(cè)1/2、眶上緣外側(cè)1/2適當(dāng)磨除、眶外壁充填內(nèi)移，使眶口呈正方形態(tài)。
增加顴骨體積：可采用充填法和牽引成骨法兩種方法。根據(jù)充填材料的不同分為自體組織充填和異體材料充填。韋敏[17]等報道了55例Treacher Collins綜合征的治療，認(rèn)為顴眶部再造是Treacher Collins綜合征治療的基礎(chǔ)和最重要部分，自體骨是最常用的修復(fù)材料，可采用肋骨、髂骨、顱骨等，一旦成活終身穩(wěn)定，但是植入骨量較多時有一定量的吸收，由于需骨量多，供骨處損傷較大；Medpor是理想的人工材料，組織相容性好，可以避免采骨供區(qū)損傷；骨水泥形狀不易控制且不規(guī)則，日久容易穿破皮膚外露。牽引成骨技術(shù)于1992年由McCarthy[23]等率先應(yīng)用于下頜骨牽引，目前此技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于顱面骨骼的牽引，從而為復(fù)雜的頜面骨畸形的矯治提供了一種新的治療方法。近年有學(xué)者用牽引成骨技術(shù)增加顴骨體積，但骨體積增加有限，在輕中度畸形患者尤其是兒童期治療較為適合，治療后如骨體積量不足，青春期后還可用其他方法再次手術(shù)治療補(bǔ)充。
下頜骨短縮畸形的修復(fù)：對于輕度畸形的患者，治療的目的主要是改善外貌，可以選用隆頦術(shù)、頦部植骨術(shù)或頦部水平截骨前移術(shù)來矯正；對嚴(yán)重畸形的患者，除考慮外形的修復(fù)還要同時進(jìn)行生理功能的重建，主要目的是改善咬牙合關(guān)系、擴(kuò)大咽腔減少呼吸道的阻塞，改善面下部外形輪廓。目前手術(shù)方法包括下頜矢狀劈開截骨術(shù)和牽引成骨術(shù)延長下頜骨。1994年，Moore[24]等應(yīng)用牽引成骨技術(shù)牽引延長下頜骨，治療長期帶氣管套管的Treacher Collins綜合征，解除上呼吸道梗阻，從而成功拔除氣管套管。此后，下頜骨牽引成骨技術(shù)在兒童小下頜畸形伴阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征中的應(yīng)用日漸增多。
4.2.2軟組織重建：下眼瞼缺損的重建目的是修復(fù)眼瞼缺損，同時將外眥角上移。Tessier 1976年指出下瞼缺損可以應(yīng)用帶蒂的上瞼眼輪匝肌瓣轉(zhuǎn)移修復(fù)下瞼缺損區(qū)域，同時進(jìn)行外眥成形術(shù)，使外眥恢復(fù)到眼眶的正常位置，糾正Treacher Collins綜合征反蒙古眼畸形。此外，還應(yīng)針對不同患者的外耳畸形及鼻畸形作相應(yīng)的整復(fù)治療。
小結(jié)
Treacher Collins綜合征是一種復(fù)雜的先天性顱面畸形，屬常染色體顯性遺傳，其核心是顴骨發(fā)育不良，累及顳骨、上頜骨及下頜骨，對于典型病例，其特征性的面容使我們的診斷并不困難。目前TCS相關(guān)畸形的修復(fù)應(yīng)當(dāng)與顏面的生長模式、生理功能以及社會心理需求相適應(yīng)。隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展，對于TCS的基因突變有了越來越深入的認(rèn)識，也為診斷和治療提供了新的方法。TCS未來的治療，應(yīng)該引入分子遺傳學(xué)，將遺傳學(xué)檢查應(yīng)用于高危人群的產(chǎn)前檢查，并在妊娠的前三個月監(jiān)測胎兒的生長發(fā)育情況。在高危的家庭里，選擇未受影響的遺傳物質(zhì)可能是解決所有問題的最好方法。由于Treacher collins綜合征病變涉及軟、硬組織的缺損，修復(fù)與重建復(fù)雜，仍有許多困難，組織工程學(xué)與材料科學(xué)的發(fā)展將可能為這一畸形的整復(fù)提供一種新的途徑。
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