[摘要] 代謝綜合征是一組以蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂為特征的癥候群，被公認(rèn)為心血管疾病、糖尿病的危險(xiǎn)因素。已有研究表明牙周炎與代謝綜合征各癥候之間存在不同程度的關(guān)聯(lián)。本文將牙周微生物與代謝綜合征各癥候的關(guān)系及潛在的相關(guān)機(jī)制（致炎通路和氧化應(yīng)激）進(jìn)行綜述，以期為代謝綜合征防治的研究提供新的思路。
[關(guān)鍵詞] 牙周微生物；代謝綜合征；高脂血癥；血栓前狀態(tài)；胰島素抵抗；促炎癥狀態(tài)；腹部肥胖
[關(guān)鍵詞] 牙周微生物；代謝綜合征；高脂血癥；血栓前狀態(tài)；胰島素抵抗；促炎癥狀態(tài)；腹部肥胖。
一個(gè)人全部的細(xì)胞中大約只有10%來(lái)自于自身，其余的屬于寄生的微生物[1]。作為臨床上最常見(jiàn)的微生物定植地之一，口腔中寄居著細(xì)菌、古細(xì)菌、真菌、病毒等超過(guò)800種可培養(yǎng)的微生物，以及大量未知的、不可培養(yǎng)的微生物[2]。牙周組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜，軟硬組織共存，唾液和齦溝液組成液體環(huán)境，因而成為微生物的理想定居地。牙周菌群之間以及它們與宿主之間的相互作用被稱為牙周生態(tài)系。一旦牙周生態(tài)系失衡，不僅會(huì)引起牙周炎，還可增加宿主心血管疾病、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和癌癥等全身性疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)[3-5]。
代謝綜合征（metabolic syndrome）是一種多因素導(dǎo)致的代謝紊亂性疾病。1988年Reaven將一組心血管危險(xiǎn)因素（特別是高血壓、糖尿病、血脂紊亂和肥胖）命名為X綜合征，并指出胰島素抵抗是其原因[6]。因此，代謝綜合征也被稱為代謝綜合征X或Reaven綜合征。不同機(jī)構(gòu)對(duì)于代謝綜合征的定義略有不同[7]，通常認(rèn)為高脂血癥、血栓前狀態(tài)、促炎癥狀態(tài)、胰島素抵抗、腹部肥胖和高血壓是代謝綜合征主要的相關(guān)癥候[8]。作為心血管疾病和糖尿病等慢性疾病的重要危險(xiǎn)因素，代謝綜合征已成為全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題。在我國(guó)，成人代謝綜合征的患病率一直處于較高水平，兒童和青少年代謝綜合征的患病率也在逐年升高[9]。因此，代謝綜合征的防治是醫(yī)療界面臨的重要挑戰(zhàn)。牙周微生物與代謝綜合征各癥候之間的關(guān)系及相關(guān)機(jī)制引起了學(xué)者們的廣泛關(guān)注，本文將對(duì)牙周微生物與代謝綜合征各癥候的關(guān)系及潛在機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為代謝綜合征的防治提供新思路。
1、牙周微生物與代謝綜合征各癥候之間的關(guān)系
1.1 牙周微生物與高脂血癥和血栓前狀態(tài)
高脂血癥是指血液中甘油三酯、血清總膽固醇和低密度脂蛋白水平升高，并伴有高密度脂蛋白水平降低[10]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，牙周附著喪失與血清總膽固醇和低密度脂蛋白水平均呈正相關(guān)。Awartani等[11]發(fā)現(xiàn)高脂血癥女性的菌斑指數(shù)明顯高于健康女性。研究[12]發(fā)現(xiàn)，牙周基礎(chǔ)治療可以在一定程度上改善牙周炎患者的血脂水平。提示牙周微生物與高脂血癥有關(guān)。馬麗等[13]對(duì)2型糖尿病牙周炎患者牙周致病菌檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，福賽坦納菌（Tannerella forsythensis）檢測(cè)呈陽(yáng)性者的甘油三酯水平較檢測(cè)呈陰性者高，牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis）的檢出量與甘油三酯水平呈正相關(guān)，然而中間普雷沃菌（Prevotella intermedia）的檢出量與甘油三酯水平呈負(fù)相關(guān)。李厚軒等[14]通過(guò)敲除小鼠載脂蛋白E基因構(gòu)建高脂血癥模型，實(shí)驗(yàn)第7 d時(shí)發(fā)現(xiàn)高脂血癥小鼠牙周組織中定植的牙齦卟啉單胞菌菌落數(shù)顯著高于對(duì)照組。Blasco-Baque等[15]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)高脂飲食飼養(yǎng)4周后，小鼠口腔中具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum）和牙齦卟啉單胞菌的檢出率均較正常飲食小鼠高。此外，研究[16-17]表明，牙齦卟啉單胞菌可導(dǎo)致小鼠血清中甘油三酯水平升高；牙齦卟啉單胞菌內(nèi)毒素也能影響脂類代謝，引起甘油三酯和肌鈣蛋白水平升高。
血栓前狀態(tài)指在血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、凝血和抗凝系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)以及血液流變學(xué)等多種因素綜合作用下引發(fā)的機(jī)體止血、凝血和抗凝系統(tǒng)失調(diào)的一種病理過(guò)程。血栓前狀態(tài)與動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)[18]。研究[19-20]表明，牙周微生物可促進(jìn)血小板聚集，提高血管中低密度脂蛋白水平，并促進(jìn)其沉淀或入侵血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而促進(jìn)血栓前狀態(tài)的發(fā)生。流行病學(xué)研究[21]證實(shí)，牙齦卟啉單胞菌與動(dòng)脈粥樣硬化顯著相關(guān)。在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中可檢測(cè)出牙周致病菌[22-23]。牙齦卟啉單胞菌和伴放線放線桿菌（Actinobacillus actinomycetemcomitans）感染均可加快載脂蛋白缺乏小鼠動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[24-25]。動(dòng)脈粥樣硬化與血栓前狀態(tài)密切相關(guān)，根據(jù)牙周微生物在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用，可推測(cè)牙周微生物與血栓前狀態(tài)相關(guān)。
1.2 牙周微生物與促炎癥狀態(tài)和胰島素抵抗
促炎癥狀態(tài)在代謝綜合征患者中比較普遍，臨床上通常表現(xiàn)為C-反應(yīng)蛋白水平的升高[8]。作為口腔微生態(tài)系的重要組成部分，牙周微生態(tài)系因特殊的齦下滯留區(qū)，為微生物菌群的定植和繁殖提供了良好條件。牙周微生態(tài)系聚集了大量的厭氧微生物，主要包括牙齦卟啉單胞菌、伴放線放線桿菌、福賽坦納菌、齒垢密螺旋體（Treponema denticola）、具核梭桿菌和中間普雷沃菌等革蘭陰性厭氧菌[26]。當(dāng)牙周微生態(tài)系失衡時(shí)，不僅會(huì)引發(fā)牙周局部組織的炎癥反應(yīng)，還會(huì)導(dǎo)致宿主血清中腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1、C-反應(yīng)蛋白等促炎癥介質(zhì)水平升高，從而使機(jī)體處于慢性低度炎癥狀態(tài)[27]。
胰島素抵抗原本是指需要超過(guò)正常量的胰島素才能使效應(yīng)器發(fā)揮正常功能，現(xiàn)泛指胰島素在周圍組織攝取和處理葡萄糖的作用減低。胰島素抵抗不僅是代謝綜合征的中心環(huán)節(jié)，也是2型糖尿病發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。牙周微生物與胰島素抵抗的關(guān)系也被越來(lái)越多的研究[28-29]所證實(shí)。Bhat等[28]研究發(fā)現(xiàn)，牙齦卟啉單胞菌的內(nèi)毒素刺激可通過(guò)上調(diào)胰腺β 細(xì)胞株MIN6 免疫炎癥反應(yīng)相關(guān)基因（Cd8a、Cd14和Icam1）以及胰島素信號(hào)通路相關(guān)基因（G6pc和Insl3）的表達(dá)，增加胰島素的分泌，引起胰島素抵抗。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[29]也證實(shí)，牙周炎引發(fā)的菌群失調(diào)可以通過(guò)適應(yīng)性免疫反應(yīng)促進(jìn)高脂飲食小鼠胰島素抵抗的發(fā)生。
1.3 牙周微生物與腹部肥胖
1997年，世界衛(wèi)生組織將肥胖明確定義為一種危害健康的慢性非傳染性疾病。腹部肥胖是指體內(nèi)脂肪量超過(guò)體重的20%以上，且脂肪組織主要堆積在腹部皮下和/或腹部?jī)?nèi)臟。流行病學(xué)研究表明，肥胖特別是腹部肥胖與血脂異常、胰島素抵抗和高血壓的發(fā)生密切相關(guān)。肥胖相關(guān)疾病已成為全球目前主要的死亡原因和疾病負(fù)擔(dān)之一。
近年來(lái)，腸道微生物組在肥胖中所扮演的作用被研究[30]所證實(shí)?？谇晃⑸锱c肥胖的關(guān)聯(lián)也引起了關(guān)注。Matsushita等[31]隨機(jī)招募了222名健康志愿者，分析其口腔中牙齦卟啉單胞菌、福賽坦納菌和齒垢密螺旋體檢出水平與身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）或腰圍之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)BMI及腰圍與上述3種細(xì)菌的檢出水平顯著相關(guān)。牙齦卟啉單胞菌檢測(cè)陽(yáng)性研究對(duì)象的BMI及腰圍明顯高于檢測(cè)陰性者。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)調(diào)查[32-33]也發(fā)現(xiàn)，腺病毒-36、-37和-5與肥胖有關(guān)。雖然基于現(xiàn)有研究結(jié)果尚不能明確牙周微生物與肥胖尤其是腹部肥胖之間的關(guān)系，但是肥胖確實(shí)能夠影響宿主對(duì)細(xì)菌的免疫應(yīng)答反應(yīng)。Amar等[34]用牙齦卟啉單胞菌感染小鼠，發(fā)現(xiàn)感染后肥胖小鼠促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生明顯低于正常小鼠。另有研究[35]發(fā)現(xiàn)，感染牙齦卟啉單胞菌后，肥胖小鼠巨噬細(xì)胞的分化和功能與正常小鼠之間存在明顯差異。筆者推測(cè)牙周微生物與肥胖相關(guān)，但相關(guān)機(jī)制尚需要進(jìn)一步研究。
2、牙周微生物與代謝綜合征潛在的相關(guān)機(jī)制
2.1致炎通路
牙周微生物可通過(guò)調(diào)節(jié)全身免疫炎癥反應(yīng)影響代謝綜合征的發(fā)生、發(fā)展。牙周炎是常見(jiàn)的口腔微生物引起的慢性感染性疾病之一，微生物感染會(huì)激發(fā)牙周組織的免疫應(yīng)答反應(yīng)，產(chǎn)生大量的炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子。細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的激活，又可持續(xù)放大炎癥反應(yīng)效應(yīng)，對(duì)全身多系統(tǒng)組織和血管產(chǎn)生影響。研究發(fā)現(xiàn)，牙齦卟啉單胞菌的內(nèi)毒素可與巨噬細(xì)胞表面的CD14分子結(jié)合，激活TLR2/4信號(hào)通路?；罨腡LR2/4可與Toll/IL-1受體同源區(qū)功能域和髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor-88，MyD88）的N末端死亡結(jié)構(gòu)域結(jié)合后，活化絲氨酸/蘇氨酸激酶-IL-1受體相關(guān)激酶（interleukin-1receptor-associated kinase，IRAK）?；罨腎RAK隨即與TNF受體相關(guān)因子6結(jié)合，活化c-Jun氨基末端激酶（c-Jun aminoterminal kinase，JNK）、p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedprotein kinase，MAPK）和核因子（nuclear factor，NF）-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終導(dǎo)致慢性炎癥狀態(tài)[36]。NF-κB能夠抑制胰島素信號(hào)通路中某些重要蛋白質(zhì)的表達(dá)，如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4蛋白[37]。TNF能夠刺激脂肪細(xì)胞分解脂質(zhì)，從而使血液中游離脂肪酸水平升高，降低胰島素敏感性。持續(xù)的炎癥將導(dǎo)致胰島素抵抗，胰島素抵抗可進(jìn)一步加劇全身炎癥反應(yīng)。因此，牙周微生物可能通過(guò)調(diào)節(jié)全身感染和胰島素抵抗影響代謝綜合征的發(fā)生、發(fā)展。
2.2氧化應(yīng)激
氧化應(yīng)激是宿主免疫防御和微生物殺傷的重要途徑。然而在缺少代償性內(nèi)源性抗氧化應(yīng)答時(shí)，氧化應(yīng)激產(chǎn)生的大量活性氧（reactive oxygen species，ROS）可造成機(jī)體損傷，參與代謝綜合征的發(fā)生、發(fā)展。
牙周炎患者齦下微環(huán)境中的革蘭陰性菌及其毒性產(chǎn)物可通過(guò)破損松散的溝內(nèi)上皮進(jìn)入牙周組織并向周圍擴(kuò)散，導(dǎo)致炎性細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中產(chǎn)生大量的ROS。ROS可干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引起胰島素抵抗。胰島素抵抗又會(huì)增加ROS水平，進(jìn)一步損害胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中代謝和血管性因素[38]。
氧化應(yīng)激能夠通過(guò)抑制酪氨酸磷酸化干擾胰島素信號(hào)通路。氧化應(yīng)激可通過(guò)NF-κB激活酶、p38MAPK、JNK/SAPK和蛋白激酶C同工酶激活多種絲氨酸/蘇氨酸激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使胰島素信號(hào)通路中相關(guān)酶的游離絲氨酸/蘇氨酸位點(diǎn)磷酸化。胰島素受體和胰島素受體底物蛋白中絲氨酸/蘇氨酸位點(diǎn)磷酸化抑制由胰島素受體結(jié)合誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)的酪氨酸磷酸化，從而擾亂胰島素信號(hào)通路[39]。
在脈管系統(tǒng)中，氧化應(yīng)激參與了內(nèi)皮功能失調(diào)、黏附分子表達(dá)、內(nèi)膜增生、細(xì)胞凋亡、脂質(zhì)過(guò)氧化等過(guò)程，而最終導(dǎo)致了相關(guān)的血管疾病。研究[39-40]發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激產(chǎn)物促進(jìn)血小板源性生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的平滑肌增生，同時(shí)會(huì)增加血管細(xì)胞黏附分子-1、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、單核細(xì)胞集落刺激因子和基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá)，增加動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)。
3、結(jié)束語(yǔ)
隨著二代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)都進(jìn)入了大數(shù)據(jù)時(shí)代，以微生物菌群為靶點(diǎn)的治療方案成為精準(zhǔn)醫(yī)療非常重要的一個(gè)體現(xiàn)。通過(guò)對(duì)人體相關(guān)微生物組如腸道微生物、口腔微生物、皮膚微生物進(jìn)行大規(guī)模測(cè)序，可分析、挖掘大量的生物信息和臨床數(shù)據(jù)，利于提高治療的針對(duì)性，從而取得最優(yōu)的療效。目前研究認(rèn)為，代謝綜合征相關(guān)癥候或疾病與牙周微生物關(guān)系密切，特別是心血管疾病和糖尿病。但尚缺少足夠證據(jù)來(lái)說(shuō)明，究竟是哪些微生物與這些疾病相關(guān)，代謝綜合征與牙周微生態(tài)失衡之間的因果關(guān)系及內(nèi)在相互作用機(jī)制。進(jìn)一步解析牙周微生物與代謝綜合征潛在的關(guān)聯(lián)機(jī)制，可為代謝綜合征患者的牙周炎治療提供依據(jù)，對(duì)代謝綜合征藥物療效預(yù)警及尋求新型治療靶點(diǎn)起到積極推動(dòng)作用。
來(lái)源：何林林，丁一等 國(guó)際口腔醫(yī)學(xué)雜志
