口腔黏膜是全身健康的窗口，多種系統(tǒng)性疾病可有相應的口腔表征。由于口腔黏膜病損可能影響語言、進食等日?；顒?，患者常選擇口腔黏膜病科作為首診科室。若口腔黏膜病醫(yī)師對這些全身疾病的認識不足，則此類疾病就可能成為“疑難病例”，導致誤診或漏診。例如：白血病可表現(xiàn)為牙齦增生、壞死、潰瘍、口腔黏膜瘀點及瘀斑；色素沉著息肉綜合征常表現(xiàn)為口腔黏膜及口周皮膚等部位的黑色素斑點等。

部分系統(tǒng)性疾病患者，除口腔表征外，常伴有全身癥狀或體征。例如：血小板減少性紫癜患者除口腔黏膜多發(fā)性血皰外，常伴
有皮膚多發(fā)性瘀點、瘀斑；獲得性免疫缺陷綜合征患者除口腔念珠菌感染等表現(xiàn)外，常伴有持續(xù)低熱、腹瀉及體質量減輕等癥狀。但某些系統(tǒng)性疾病患者就診時，除口腔表征外，并無明顯的全身癥狀和體征。例如：結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤[extranodal natural killer（NK）/T cell lymphoma，nasal type]早期可僅表現(xiàn)為口腔黏膜潰瘍性損害，并無其他典型的臨床表現(xiàn)和體征。

多數口腔黏膜病都具有特殊的損害特征，但在臨床中不典型的臨床病損十分常見。例如：天皰瘡有時可表現(xiàn)為直徑僅數毫米的局限性糜爛病損，尼氏征陰性，僅根據臨床表現(xiàn)與類天皰瘡難以鑒別；有時又可表現(xiàn)為覆蓋厚重假膜的廣泛糜爛面，與多形性紅斑的口腔病損相似。造成此類不典型病損的可能原因包括疾病本身臨床表現(xiàn)的多樣性、不完善的前期治療、繼發(fā)感染及創(chuàng)傷等。

口腔黏膜病的疑難病例多為少見病、罕見病或常見病的罕見表征，臨床病例較少見，易誤診為其他疾病，關于此類疾病的文獻多為病例報道。筆者課題組曾報道的局灶性真皮發(fā)育不全綜合征，目前在世界范圍內僅報道了二百余例[1]。

全面的病史采集是正確診斷的第一步。鑒于口腔黏膜病與全身情況的密切聯(lián)系，醫(yī)師在進行口腔黏膜病的病史采集時應像書寫住院病歷一樣全面而重點突出。病史采集的內容包括：主訴、現(xiàn)病史、既往史、系統(tǒng)回顧、個人史、女性月經及生育史、家族史等。上述信息的獲取對口腔黏膜病的診斷具有重要的提示意義。例如：以口腔黏膜大面積糜爛為主訴的患者，可能涉及口腔黏膜病學現(xiàn)有疾病分類下大部分類型的疾病。通過病史詢問，若為急性病程，則可能為感染性疾?。ò捳钚札l口炎、帶狀皰疹）和超敏反應性疾?。ㄋ幟粜钥谘住⒍嘈涡约t斑）；若為慢性病程，則可能為斑紋類疾?。谇槐馄教μ\、慢性盤狀紅斑狼瘡）、大皰類疾病（天皰瘡、類天皰瘡等）及造血系統(tǒng)疾?。＜毎狈ΠY、再生障礙性貧血、白血病、淋巴瘤等）；某些疾病可有特殊誘因，如藥敏性口炎、放射性口炎及化療相關性口炎等。

詳細的體格檢查有助于醫(yī)師識別疾病的特征性表現(xiàn)，及時做出正確診斷。以口腔黏膜大面積糜爛為例：三叉神經帶狀皰疹引起的糜爛常沿神經支分布，僅累及單側；天皰瘡尼氏征常為陽性；糜爛型扁平苔蘚的糜爛面周圍?？梢娋W狀、樹枝狀珠光白紋；慢性盤狀紅斑狼瘡的糜爛面周圍?？梢姺派錉畎咨碳y等。

醫(yī)師在對口腔黏膜病患者進行體格檢查時，不應僅局限于口腔黏膜，眼、皮膚、會陰、指（趾）甲、頭皮等其他部位的病損同樣具有重要的提示意義。例如：口腔黏膜反復潰瘍、伴皮膚結節(jié)性紅斑、外陰潰瘍、結膜炎等，常提示白塞病；口腔黏膜血皰、伴皮膚瘀點、瘀斑，常提示與凝血功能障礙有關的疾病，如血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血等。

實驗室檢查是口腔黏膜病臨床工作中不可缺少的輔助檢查手段，除用于明確診斷外，還可用于判定治療效果、檢測不良反應及評估疾病的預后?？谇火つげ〉脑\斷和鑒別診斷涉及的實驗室檢查項目主要包括以下幾方面：

（1）血液學檢查：

作為一種快速、準確的輔助檢查手段，在臨床中應用十分廣泛。常用的血液學檢查包括全血圖、凝血功能、肝腎功能、免疫學檢查等，其他檢查如尿常規(guī)等亦歸于此類。對于造血系統(tǒng)疾?。ㄈ绺餍拓氀籽?、出血性疾病、多發(fā)性骨髓瘤）、結締組織病（如舍格倫綜合征）、性傳播疾?。ㄈ缑范尽@得性免疫缺陷綜合征）的診斷具有重要意義。

（2）影像學檢查：

口腔黏膜病可為全身疾病的口腔表征，在原發(fā)病的表面體征不明顯時，常需借助影像學檢查進行鑒別診斷。常用的影像學檢查包括X線片、CT、MRI、超聲、胃鏡、腸鏡等，有助于診斷與口腔黏膜病相關的腫瘤（如Castleman病、胸腺瘤、結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤）、感染性疾病（如結核）、胃腸道疾病（如克羅恩病、色素沉著息肉綜合征）等。

（3）病理學檢查：

是口腔黏膜病診斷和鑒別診斷的重要手段，口腔黏膜病診斷涉及的病理學檢查包括組織切片染色、免疫熒光、免疫組化、原位雜交及骨髓穿刺等。在各型斑紋類疾病、大皰性疾病、淋巴造血系統(tǒng)腫瘤以及感染性疾?。ㄈ缈谇唤Y核、人乳頭瘤病毒感染相關疾?。┑脑\斷中，病理學檢查往往是明確診斷必不可少或最重要的方法。

（4）遺傳學檢查：

主要適用于與口腔黏膜相關的一些綜合征的診斷。常用的檢查方法包括PCR、基因測序、Southern印跡雜交等。例如：局灶性真皮發(fā)育不全綜合征患者多伴有PORCN基因的突變[1]；色素沉著息肉綜合征多伴有STK11/LKB1基因的突變[2]。

若通過病史、體格檢查、無創(chuàng)或微創(chuàng)性輔助檢查暫不能明確診斷，還可適當運用治療性診斷。常用于治療性診斷的藥物包括：抗病毒藥物、抗真菌藥物、抗組胺類藥物及糖皮質激素類藥物等。

現(xiàn)代醫(yī)學分工精細，口腔黏膜病?？漆t(yī)師常存在對口腔醫(yī)學其他專業(yè)或臨床醫(yī)學相關專業(yè)知識的匱乏?？谇火つげ∨c全身疾病密切相關，在臨床工作中遇到的“口腔黏膜疑難雜癥”，在其他相應專業(yè)看來可能是常見病、多發(fā)病。同時，某些病例雖首診于口腔黏膜病科，但確診后的治療有時需要在其他相應科室進行。因此，開展多學科合作對疑難口腔黏膜病的診治十分重要。除檢驗科、病理科、影像科等臨床基礎科室外，口腔黏膜病診治常涉及以下相關科室：口腔頜面外科、皮膚科、血液科、風濕免疫科、內分泌科及腫瘤科等。對于主要累及口腔黏膜、缺乏相應全身癥狀或體征的病例，建議口腔頜面外科先行會診，根據病理學結果選擇是否需要其他科室進一步診治；對伴有全身癥狀或體征的患者，可根據病史、體格檢查和常規(guī)實驗室檢查的結果，選擇相應的會診科室。在相關科室會診前，口腔黏膜專科醫(yī)師應先充分熟悉病史、做好資料查詢，避免重復或過度會診。

在多學科合作方面，還可借鑒近年來在國內越來越受到關注的多學科綜合治療團隊（multidisciplinary team，MDT）模式。MDT模式通常指由來自兩個以上相關學科的專家組成相對固定的專家組，針對某一器官或系統(tǒng)疾病，通過定期、定時、定址的會議，提出診療意見的臨床治療模式，目前在歐美國家被廣泛應用于慢性疾病和惡性腫瘤的治療[3]。針對疑難口腔黏膜病的診治，可建立由前述相關科室專家組成的專家組，對病例進行討論，明確進一步檢查治療的方向。需注意的是，MDT模式需要口腔黏膜科與綜合醫(yī)院相應科室的協(xié)作，鑒于口腔黏膜科多隸屬于口腔?？漆t(yī)院，如何具體實施還有待進一步探索。

口腔黏膜病的病損大多位置表淺、易于觀察和進行臨床病損圖像資料的采集。國內外的口腔黏膜醫(yī)師在此前的臨床工作中已經累積了大量病例圖像資料，并出版了一批載有豐富的臨床病例圖片的論文、圖譜或專著，便于臨床醫(yī)師查閱[4-12]。同時，互聯(lián)網的普及和網絡資源的開放使世界范圍內的相關資料能及時被獲取。目前常用的生物醫(yī)學數據庫和文獻檢索平臺包括MEDLINE、EMBASE、OVID、PubMed等。MEDLINE和EMBASE為數據庫，收錄范圍不同，也有部分重疊。OVID為搜索引擎，收錄了包含MEDLINE和EMBASE在內的300多種數據庫。PubMed為免費搜索引擎，收錄范圍包括MEDLINE聯(lián)機數據庫、PREMEDLINE、OLDMEDLINE以及出版商直接提供給PubMed的文獻。PubMed收錄了各類病案報告近180萬篇，同時收錄了大量綜述性文獻，其中不乏口腔黏膜病及相關的全身疾病病例，為口腔黏膜疑難病例、尤其是罕見病例的診斷提供了參考依據。

上述疑難口腔黏膜病的診斷要點在實際應用中可能部分或全部涉及。在臨床工作中，許多疑難病例往往需要多次輔助檢查才能最終確診。在選擇輔助檢查方法時，需綜合考慮以下因素：

疑難口腔黏膜病的患者往往多次求醫(yī)，在承受巨大心理壓力的同時也延誤了治療，盡早明確診斷是患者獲得更佳治療時機的關鍵。

在選擇輔助檢查手段時，原則上應優(yōu)先選擇無創(chuàng)或微創(chuàng)性檢查手段，如血液學檢查、影像學檢查等，其次選擇有創(chuàng)性檢查手段，如組織切取活檢等。一方面，可以減少患者的痛苦；另一方面，也可防止有創(chuàng)性檢查促使某些惡性腫瘤（如口腔黏膜惡性黑色素瘤）發(fā)生轉移和擴散。

在選擇輔助檢查手段時應有針對性，避免“撒網式”全面檢查，提高檢測效率，以減輕患者經濟負擔，避免醫(yī)療資源的浪費。

以最低損傷、最小成本最快明確診斷，是臨床醫(yī)師進行疑難口腔黏膜疾病診斷的目標。要達到這一目標，要求臨床醫(yī)師要勤于思考，勤查文獻，必要時應與上級醫(yī)師或相關學科專家交流討論，并按照資料提供的線索和交流獲取的信息對患者進一步檢查，最終做出正確的診斷和治療。

患者男性，63歲。4個月前無明顯誘因出現(xiàn)舌頭疼痛，間歇性發(fā)癢，進食無緩解，自覺發(fā)病以后舌部變厚、變短?；悸灾夤苎锥嗄?。7個月前出現(xiàn)聲音嘶啞，多次行喉鏡檢查，除雙聲帶邊緣黏膜增厚、聲帶黏膜波未引出、杓間黏膜肥厚、聲門閉合不規(guī)則外，無其他異常。于外院行血常規(guī)、血清結締組織病相關抗體、甲狀腺功能檢測、尿常規(guī)、胸部X線片、CT平掃等均未能明確診斷。7個月來體質量下降約8 kg。檢查可見雙側舌緣泛白，齒痕明顯。下頜雙側第一磨牙對應處舌緣黏膜下方可捫及結節(jié)樣病損（圖1A），質地韌。右下第二磨牙頰側牙齦可見直徑約1 cm不規(guī)則糜爛面。下唇、頰部、頰側牙齦及前庭溝處可見紫紅色皰樣病損（圖1B），質地韌。聲音嘶啞，幾不可聞。眼周皮膚可見紫癜及褐色素沉著（圖1C），雙側顳部、背部、前胸及右前臂屈側皮膚散在數處色素沉著及瘀斑（圖1 D），瘀斑中心糜爛，觸之易出血。

圖1 口腔黏膜淀粉樣變患者口內黏膜及皮膚表現(xiàn) A：舌緣左側黏膜下結節(jié)樣病損（箭頭示）；B：右頰黏膜紫色皰樣病損（箭頭示）；C：眶周紫癜及色素沉著（箭頭示）；D：右前臂屈側皮膚瘀斑（箭頭示）

臨床印象：淀粉樣變？

（1）血生化：

凝血圖（-）；人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）抗體（-），梅毒血清學檢測梅毒特異性抗體（anti-TP）（-），甲苯胺紅不加熱血清試驗（TRUST）（-）；免疫球蛋白定量、IgG及λ輕鏈檢測正常；IgA、IgM、κ輕鏈及κ/λ比值均低于正常值。尿免疫球蛋白輕鏈定量可見κ輕鏈（0.027 4 g/L）及λ輕鏈含量（2.27 g/L）升高；M蛋白未檢出。

（2）左側舌緣結節(jié)樣病損組織活檢：

病理結果顯示符合淀粉樣變，剛果紅染色（+）。

（3）血液科會診：

行骨髓穿刺組織病理診斷，可見骨髓增生活躍，漿細胞占15.5%，少部分偏幼稚，多發(fā)性骨髓瘤待排除。進一步行24 h尿蛋白定量測定示尿輕鏈蛋白<1 g/L。

AL型淀粉樣變（多發(fā)性骨髓瘤待排除）。

（1）診斷依據：

①舌緣齒痕明顯，口腔黏膜表面質地較韌的結節(jié)、紫紅色皰樣病損；眼周色素沉著、皮膚瘀斑；不明原因聲音嘶??；不明原因體質量減輕。②尿免疫球蛋白輕鏈升高，以λ輕鏈為主；口腔黏膜病損組織活檢證實為淀粉樣變；但血清學、組織學檢查尚未達到多發(fā)性骨髓瘤的診斷標準。

（2）診斷思路：

病史采集+體格檢查；文獻查閱（淀粉樣變的全身癥狀和體征）；輔助檢查（淀粉樣變相關血液學檢查+病損組織活檢）；文獻查閱（淀粉樣變的血液學檢查結果判讀）；血液科會診；輔助檢查（骨髓穿刺+24 h尿蛋白定量測定）；文獻查閱（多發(fā)性骨髓瘤診斷標準）；明確診斷。

參考文獻略

（收稿日期：2015-06-16）

（本文編輯：孔繁軍）