作者：徐欣，何金枝，周學(xué)東（通訊作者）

作者單位：口腔疾病研究國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 華西口腔醫(yī)院（四川大學(xué)），成都 610041

[摘要]  口腔微生物群落是指定植于人體口腔的微生物集合，多以生物膜形式行使微生物生理學(xué)功能。當(dāng)微生物群落與宿主間生態(tài)關(guān)系失衡時(shí)，可誘發(fā)多種口腔感染性疾病，包括齲病、牙髓根尖周病、牙周病、智齒冠周炎、頜骨骨髓炎等，嚴(yán)重危害口腔健康。更為重要的是，口腔微生物群落與口腔腫瘤、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、心血管疾病及早產(chǎn)等系統(tǒng)性疾病緊密相關(guān)，口腔微生物群落結(jié)構(gòu)特征可作為口腔及全身健康預(yù)警的重要標(biāo)記。隨著“人類微生物組計(jì)劃”及其他微生物宏基因組學(xué)相關(guān)項(xiàng)目的開展，人們對(duì)口腔微生物群落的認(rèn)識(shí)不斷深入，已獲得了海量大數(shù)據(jù)信息。在“后微生物組計(jì)劃”時(shí)代如何有效地將微生物群落大數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有實(shí)際運(yùn)用價(jià)值的臨床診療手段，進(jìn)而為患者提供有效的個(gè)體化醫(yī)療服務(wù)將是推動(dòng)口腔疾病乃至全身疾病“精準(zhǔn)醫(yī)療”的重大前沿問(wèn)題。本文擬從常見口腔及相關(guān)系統(tǒng)性疾病微生物群落研究進(jìn)展入手，闡述口腔微生物群落信息在疾病發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后預(yù)警中的作用，提出建立基于口腔微生物群落疾病預(yù)警系統(tǒng)的必要性，為實(shí)現(xiàn)口腔疾病及相關(guān)系統(tǒng)性疾病的個(gè)性化診療提供新的思路。

[關(guān)鍵詞]  口腔微生物群落；疾病預(yù)警；口腔感染性疾??；系統(tǒng)疾病；宏基因組學(xué)

從人體微生物組中尋找更加精準(zhǔn)的疾病診療分子標(biāo)記，是當(dāng)前微生物學(xué)研究的國(guó)際前沿。人類自身的數(shù)十萬(wàn)億細(xì)胞所攜帶的遺傳信息，構(gòu)成了人類的“第一基因組”，而每個(gè)個(gè)體攜帶超過(guò)10 000種、總量數(shù)十億的微生物遺傳信息的總和構(gòu)成了人類的“第二基因組”，即人體微生物組[1]。人類“第一基因組”及“第二基因組”共同決定了人體健康與疾病狀態(tài)。在人類基因組計(jì)劃完成后，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institute of Health，NIH）于2007年底啟動(dòng)了針對(duì)“第二基因組”的“人類微生物組計(jì)劃”（human microbiome project，HMP），旨在通過(guò)繪制人體五大部位（口腔、鼻腔、陰道、腸道、皮膚）微生物基因組結(jié)構(gòu)，解析微生物菌群結(jié)構(gòu)變化對(duì)人類健康的影響[2]。人類微生物組計(jì)劃掀起了全球微生物組學(xué)研究熱潮，眾多國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊先后發(fā)布了這一研究領(lǐng)域的階段性成果[3-6]。在HMP取得階段性成果基礎(chǔ)上，美國(guó)政府于2015年啟動(dòng)了“全民個(gè)體微生物組檢測(cè)項(xiàng)目”，開展大規(guī)模人群微生物群落信息研究，旨在以口腔、皮膚及腸道微生物群落為主要研究靶點(diǎn)，將“人類微生物組計(jì)劃”的研究結(jié)果進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化，從“第二基因組”中尋找更加精準(zhǔn)的疾病預(yù)警分子標(biāo)記。

1 口腔微生物群落是口腔及全身健康的重要標(biāo)記

作為人體微生物群落的重要組成部分之一，口腔微生物群落因取材方便、與口腔及全身健康關(guān)系密切，成為HMP及“全民個(gè)體微生物組檢測(cè)項(xiàng)目”的重點(diǎn)關(guān)注對(duì)象。

       口腔微生物群落是指定植于人體口腔的微生物集合[7]，這些微生物多以生物膜形式組成復(fù)雜群落，行使微生物的生理學(xué)功能。當(dāng)與宿主處于平衡狀態(tài)時(shí)，口腔微生物群落可阻止外源性致病菌的入侵，發(fā)揮生理性屏障作用；當(dāng)微生物群落與宿主間生態(tài)關(guān)系失衡時(shí)，可誘發(fā)多種口腔慢性感染性疾病，包括齲病、牙髓根尖周病、牙周病、智齒冠周炎、頜骨骨髓炎等，嚴(yán)重危害口腔健康。更為重要的是，口腔微生物可以作為病灶，與全身系統(tǒng)性疾病關(guān)系密切。

2 以監(jiān)測(cè)個(gè)別“致病菌”為手段的臨床策略未能有效進(jìn)行疾病防治

       傳統(tǒng)“致病菌”理論指導(dǎo)下的疾病診療策略并未有效降低齲病、牙周病的發(fā)病率，在一些地區(qū)和人群中甚至出現(xiàn)了逐年上升的趨勢(shì)。第三次全國(guó)口腔健康流行病學(xué)調(diào)查顯示，齲病發(fā)病率在5歲兒童達(dá)66.0%，成年人達(dá)88.1%，老年人則高達(dá)98.4%；牙周病患病率成年人高達(dá)80%~97%[8]。由于齲病、牙周病與全身系統(tǒng)性疾病之間存在密切聯(lián)系，上述口腔常見疾病患病率居高不下也增加了人群罹患糖尿病[9]、冠心病[10]、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[11]、中風(fēng)[12]、肥胖[13]、動(dòng)脈粥樣硬化[14]、早產(chǎn)及低體重新生兒[15]的風(fēng)險(xiǎn)；因此，建立更為全面、科學(xué)、有效的疾病預(yù)警系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)口腔疾病及相關(guān)系統(tǒng)性疾病的個(gè)性化診療，是有效防治口腔感染性疾病及口腔相關(guān)全身性疾病的迫切要求。

3 基于微生物群落整體信息的研究為口腔感染性疾病及相關(guān)系統(tǒng)性疾病預(yù)警提供了新思路

       簡(jiǎn)化論的局限性促使學(xué)者們通過(guò)“整體論”來(lái)研究口腔微生物群落。隨著宏基因組學(xué)、宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等領(lǐng)域的快速發(fā)展，基于大數(shù)據(jù)組學(xué)思路的疾病研究策略變得具有可操作性。近期的研究結(jié)果顯示，微生物群落改變是導(dǎo)致口腔多種感染性疾病的關(guān)鍵因素，根據(jù)群落信息有望對(duì)尚無(wú)臨床癥狀的高危人群做出早期預(yù)警；另外，口腔微生物群落結(jié)構(gòu)與功能受到口腔及全身疾病狀態(tài)的影響，可作為上述疾病發(fā)展與預(yù)后的生物標(biāo)記。

3.1 齲病相關(guān)研究

       齲病發(fā)生過(guò)程中菌群組成和結(jié)構(gòu)均發(fā)生了顯著改變；齲病的優(yōu)勢(shì)菌不是單一的變異鏈球菌，而是由10個(gè)菌種共同構(gòu)成的復(fù)雜細(xì)菌群落[16]；除變異鏈球菌外，韋榮菌屬、放線菌屬、顆粒菌屬、纖毛菌屬、硫單胞菌屬、雙歧桿菌屬、普雷沃菌屬等多種細(xì)菌均與齲病密切相關(guān)[17-20]；唾液菌群的結(jié)構(gòu)和功能均可作為預(yù)測(cè)成人齲病發(fā)生的標(biāo)記[21-22]。學(xué)者[23]發(fā)現(xiàn)兒童口腔不同位點(diǎn)菌群的結(jié)構(gòu)和功能均可反映齲病情況，并首次提出了“齲病菌群指數(shù)”（microbial index of caries，MiC），根據(jù)該指數(shù)不僅可作為診斷口腔健康狀態(tài)的生物學(xué)指標(biāo)，同時(shí)可在齲病臨床癥狀出現(xiàn)之前，預(yù)測(cè)齲病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 牙髓根尖周病相關(guān)研究

       根尖周炎是發(fā)生于牙齒根尖周組織的感染性疾病，多繼發(fā)于齲病，根管治療是目前治療根尖周病最有效的方法；然而即使經(jīng)過(guò)完善的根管治療，仍有4%~15%的患牙遷延不愈，發(fā)展成為難治性根尖周炎，表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性根尖周膿腫和進(jìn)行性骨質(zhì)破壞，是牙髓根尖周病的巨大臨床挑戰(zhàn)。目前認(rèn)為，難治性根尖周炎是以微生物感染為始動(dòng)因子的多因素疾病，治療過(guò)程中未完全清理的根管內(nèi)及根尖孔外生物膜，以及唾液污染帶入根管內(nèi)導(dǎo)致的新感染在難治性根尖周炎的發(fā)展中具有重要地位。研究[24]發(fā)現(xiàn)，難治性根尖周炎根尖區(qū)微生物的變異度較初次感染大，根尖區(qū)微生物可以在根尖孔外表面定植，造成繼發(fā)感染，成為難治性根尖周炎遷延復(fù)發(fā)的主要原因。目前在難治性根尖周區(qū)已檢測(cè)到包括產(chǎn)丙酸丙酸桿菌、牙齦卟啉單胞菌、中間普雷沃菌、口腔普雷沃菌、微小微單胞菌、牙髓卟啉單胞菌、具核梭桿菌及福賽斯坦納菌等在內(nèi)的口腔微生物[24-26]；因此，根據(jù)根管充填前根管內(nèi)微生物的組成對(duì)患者罹患難治性根尖周炎的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，有針對(duì)性采取進(jìn)一步的治療措施（如預(yù)防性倒充填等），對(duì)提高患者的生活質(zhì)量及患牙保存率具有重要意義。

3.3 牙周病相關(guān)研究

       與齲病類似，牙周病也是微生物群落結(jié)構(gòu)與功能改變所導(dǎo)致的口腔感染性疾病。Griffen等[27]發(fā)現(xiàn)，牙周炎患者齦下菌斑中約有120種細(xì)菌豐度較健康人群上升，而53種細(xì)菌豐度下降。除牙齦卟啉單胞菌、齒垢密螺旋體和福賽斯坦納菌外，包括擬桿菌、隱藏真桿菌、牙髓卟啉單胞菌、棲牙普雷沃菌、微小消化鏈球菌、消化鏈球菌、齦溝產(chǎn)線菌、脫硫球莖菌、小桿菌、互養(yǎng)菌、齦溝螺桿菌等在內(nèi)的多種細(xì)菌均被認(rèn)為與牙周炎的發(fā)生密切相關(guān)[28-31]。筆者團(tuán)隊(duì)前期研究[32]發(fā)現(xiàn)，牙周炎患者齦下菌斑微生物組成多樣性與健康人群明顯不同，39個(gè)細(xì)菌屬在健康及疾病人群間差異性分布；牙周炎患者微生物群落功能基因發(fā)生明顯改變，且毒力因子、糖胺聚糖代謝及嘌呤代謝相關(guān)的編碼基因在牙周炎患者齦下菌斑中大量富集，而氨基酸合成相關(guān)基因呈現(xiàn)相反趨勢(shì)。學(xué)者[33-34]在比較分析口腔內(nèi)不同生態(tài)位點(diǎn)菌群分布規(guī)律基礎(chǔ)上，根據(jù)口腔微生物群落信息建立了“牙齦炎菌群指數(shù)”（microbial index of gingivitis，MiG），該指數(shù)在41位志愿者的驗(yàn)證群體中準(zhǔn)確率達(dá)95%；他們還發(fā)現(xiàn)存在因菌斑組成不同而牙齦炎易感程度不同的兩類人群，以8個(gè)細(xì)菌屬構(gòu)建牙齦炎微生物易感模型區(qū)分易感人群的準(zhǔn)確率達(dá)74%。

3.4 口腔癌相關(guān)研究

       口腔癌發(fā)病率在人類常見惡性腫瘤中排第6位，患者5年生存率低于50%，屬預(yù)后較差、毀容性疾病。找尋與口腔癌發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后相關(guān)的分子標(biāo)記，是提高患者生存率、改善生存質(zhì)量的臨床重要問(wèn)題。研究發(fā)現(xiàn)，口腔癌表面和癌體組織內(nèi)存在著特異性微生物，其組成與正常黏膜微生物具有顯著差異?？谇话┗颊咄僖何⑸镏校瑱C(jī)會(huì)性致病菌的豐度較健康人群顯著增加，不同腫瘤患者唾液微生物組的相似度較健康人群間更高[35]；因此，對(duì)口腔菌群的檢測(cè)可能成為鱗癌篩查的潛在方法?？谇晃⑸锶郝洳粌H可參與口腔癌的發(fā)生、發(fā)展，腫瘤的發(fā)生還可改變局部微環(huán)境，促進(jìn)特定種類細(xì)菌在腫瘤表面及內(nèi)部的定植；腫瘤的有效治療可通過(guò)糾正微環(huán)境促使微生物群落恢復(fù)到健康狀態(tài)[36]，提示通過(guò)檢測(cè)口腔微生物群落可對(duì)口腔癌的遠(yuǎn)期療效做出早期判斷。

3.5 糖尿病相關(guān)研究

       糖尿病是以高血糖為特征的代謝性疾病。糖尿病可增加牙周炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度，是牙周炎發(fā)生、發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素[37]。研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病患者牙周炎部位牙齦卟啉單胞菌、伴放線放線桿菌及彎曲菌屬檢出率較高[38]；2型糖尿病患者牙周炎部位牙齦卟啉單胞菌、假絲酵母菌屬檢出率高，而福賽斯坦納菌檢出率較低[39-40]。Casarin等[41]采用微生物群落16S rRNA高通量測(cè)序發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者齦下菌斑中的菌群組成與非糖尿病患者間存在顯著差異，多種細(xì)菌在兩者間出現(xiàn)差異性富集。這種微生物群落的差異性富集可能與糖尿病人高血糖所導(dǎo)致的齦下菌斑微環(huán)境改變及宿主免疫系統(tǒng)破壞有關(guān)[42]，提示口腔微生物群落特征可作為反映該疾病狀態(tài)的潛在標(biāo)志。

3.6 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)研究

       類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種自身免疫性疾病，在全球范圍內(nèi)影響數(shù)千萬(wàn)人，并由于心腦血管等全身性并發(fā)癥導(dǎo)致大量患者死亡。微生物因素作為該疾病的激發(fā)因子之一，在疾病發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。近期研究發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的口腔微生物群落與健康人相比存在顯著失調(diào)，這種生態(tài)失調(diào)可通過(guò)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療而恢復(fù)，且恢復(fù)程度與患者對(duì)治療的反應(yīng)密切相關(guān)；進(jìn)一步根據(jù)口腔及腸道微生物菌群元基因組關(guān)聯(lián)分析，構(gòu)建人群分類診斷模型在區(qū)分健康人及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的診斷準(zhǔn)確率接近100%[11]，提示口腔微生物群落對(duì)全身疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后具有極高的敏感性，可根據(jù)機(jī)體疾病的恢復(fù)情況進(jìn)行適應(yīng)性調(diào)整。

3.7 心血管疾病研究

       幾乎所有的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中均可檢出卟啉單胞菌、韋榮菌及鏈球菌；而口腔牙周袋內(nèi)梭桿菌、鏈球菌、奈瑟菌的分布水平更是與動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)信號(hào)如血漿膽固醇水平相關(guān)。目前認(rèn)為，口腔菌群可通過(guò)其表面膠原樣分子及血小板凝集相關(guān)蛋白促進(jìn)血栓形成；革蘭陰性菌釋放的脂多糖，可通過(guò)刺激宿主釋放免疫調(diào)節(jié)因子與T細(xì)胞受體結(jié)合或與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生[43]。此外，口腔菌群的毒力因子如菌毛、內(nèi)毒素等可通過(guò)牙周組織破壞造成上皮屏障缺損，進(jìn)入血液循環(huán)并影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病。因此，口腔微生物群落參與了心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，可作為了解該疾病的重要窗口。

3.8 早產(chǎn)相關(guān)研究

       盡管早產(chǎn)原因尚不明確，但妊娠期內(nèi)感染被認(rèn)為是早產(chǎn)的相關(guān)因素。對(duì)胎盤微生物樣本測(cè)序研究表明，與陰道、腸道、呼吸道等位點(diǎn)相比，胎盤微生物群落組成與口腔最相似[43]。將人唾液和齦下菌斑分別注射入鼠尾靜脈中，發(fā)現(xiàn)胎盤中定植的細(xì)菌多為奈瑟菌、消化鏈球菌、毗鄰顆粒鏈球菌、惰性聚集桿菌、鏈球菌及韋榮菌等口腔共生菌[44]。此外，在產(chǎn)婦的羊水中還檢測(cè)到了伯杰菌，其16S rDNA序列與產(chǎn)婦齦下菌斑中的一致，而在陰道等處并未檢出，提示伯杰菌可能與早產(chǎn)相關(guān)[45]。其他口腔細(xì)菌，如二氧化碳嗜纖維菌、單核細(xì)胞增多性李斯特菌、福賽斯坦納菌、齒垢密螺旋體、微小消化鏈球菌、血鏈球菌、口腔鏈球菌及伴放線放線桿菌等也在羊水中被相繼檢出[46]，提示口腔細(xì)菌可能更容易定植于胎盤，其毒力因子在胎盤局部產(chǎn)生病理效應(yīng)從而誘發(fā)早產(chǎn)。Offenbacher等[47]在20世紀(jì)90年代首次報(bào)道了牙周病與早產(chǎn)的相關(guān)性。牙周炎癥主要可通過(guò)兩條途徑對(duì)妊娠結(jié)局產(chǎn)生影響：1）牙周疾病可導(dǎo)致宿主炎性因子，如白細(xì)胞介素（interleukin, IL）-1β、IL-6、基質(zhì)金屬蛋白酶、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α等上升，導(dǎo)致早產(chǎn)[48]；2）某些細(xì)菌成分（如脂多糖）也可在牙周炎時(shí)入血，刺激羊膜絨毛膜產(chǎn)生前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）和TNF-α，造成胎膜破裂，引發(fā)早產(chǎn)[49]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，有效的牙周治療可以降低局部及全身炎癥細(xì)胞因子的含量，延長(zhǎng)孕期，降低早產(chǎn)的發(fā)生率[50]。也有研究[51]指出，牙周病與低出生體質(zhì)量、子癇、流產(chǎn)等有一定聯(lián)系，但與早產(chǎn)的關(guān)系并不明確。筆者認(rèn)為，妊娠期婦女在激素水平變化的作用下，口腔局部組織對(duì)菌斑等局部刺激因素的反應(yīng)性增強(qiáng)，炎癥反應(yīng)隨之增強(qiáng)，炎性細(xì)胞因子、激素及其他刺激物釋放入血引起宮頸成熟和功能性雌激素撤退，就有可能誘發(fā)早產(chǎn)。

       綜上所述，口腔微生物群落結(jié)構(gòu)與功能信息在預(yù)測(cè)疾病的發(fā)生及治療預(yù)后方面具有巨大潛能；基于口腔微生物群落生物學(xué)大數(shù)據(jù)，建立基于微生物群落整體信息的預(yù)警系統(tǒng)，是防治口腔感染性疾病及相關(guān)全身系統(tǒng)疾病的有效手段。

4 基于微生物群落信息的臨床診療尚面臨諸多技術(shù)瓶頸

       在HMP等微生物宏基因組學(xué)研究項(xiàng)目推動(dòng)下，利用高通量測(cè)序技術(shù)，對(duì)口腔微生物群落的認(rèn)識(shí)得以不斷深入，并獲得了海量大數(shù)據(jù)信息。如何有效地將生物學(xué)大數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有實(shí)際運(yùn)用價(jià)值的臨床診療手段，進(jìn)而為患者提供有效的個(gè)體化醫(yī)療服務(wù)尚有大量問(wèn)題亟待解決，成為了制約后續(xù)轉(zhuǎn)化研究的關(guān)鍵。

4.1 臨床樣本采集的標(biāo)準(zhǔn)化

       口腔微生態(tài)系作為僅次于腸道微生態(tài)系的復(fù)雜系統(tǒng)，其不同生態(tài)位點(diǎn)內(nèi)微生物群落物種組成及基因種類均存在顯著差異，這種差異不僅與宿主的健康及疾病狀態(tài)相關(guān)，同時(shí)受到宿主年齡、性別、牙列狀態(tài)、民族、居住區(qū)域等遺傳及環(huán)境因素的影響。課題組前期通過(guò)各種高通量分析技術(shù)，發(fā)現(xiàn)口腔典型微生態(tài)境內(nèi)細(xì)菌的分布模式存在顯著差異。厚壁菌為唾液及頰黏膜的優(yōu)勢(shì)菌門，而變形菌、厚壁菌、擬桿菌及梭桿菌為齦上菌斑優(yōu)勢(shì)菌門；口腔細(xì)菌組成隨著人的年齡及牙列狀態(tài)改變呈現(xiàn)波動(dòng)狀態(tài)，頰黏膜菌群中螺旋體的豐度隨著年齡的增長(zhǎng)而呈現(xiàn)遞增趨勢(shì)[52]。上述研究結(jié)果提示，樣品采集過(guò)程中是否細(xì)致化、部位是否細(xì)分化、采集對(duì)象年齡是否個(gè)性化將對(duì)檢查結(jié)果準(zhǔn)確性產(chǎn)生重要影響；不同研究單位之間樣本采集流程是否標(biāo)準(zhǔn)化可嚴(yán)重影響數(shù)據(jù)的可比性及重復(fù)性。

4.2 微生物群落大數(shù)據(jù)分析流程的標(biāo)準(zhǔn)化

       目前對(duì)微生物群落高通量測(cè)序所產(chǎn)生的大數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)控、物種生物學(xué)歸類、豐度及物種間進(jìn)化關(guān)系分析，并基于群落結(jié)構(gòu)對(duì)基因功能進(jìn)行預(yù)測(cè)均耗時(shí)較長(zhǎng)；因而，是否能減低測(cè)序成本、優(yōu)化分析流程，同時(shí)獲取對(duì)疾病預(yù)警的高特異性、高靈敏度微生物群落信息是基于口腔微生物群落的個(gè)性化疾病預(yù)警服務(wù)能夠大規(guī)模開展的重要因素。

4.3 橫斷面研究結(jié)果需在前瞻性研究中進(jìn)一步檢驗(yàn)

人群橫斷面研究所獲得群落差異原因復(fù)雜，可受到個(gè)體間遺傳差異、菌群隨機(jī)變異等因素干擾，獲得的健康與疾病組之間的菌群差異圖譜可信度和準(zhǔn)確性較低。更重要的是，單純的橫斷面研究?jī)H能提示微生物群落改變與疾病發(fā)生的相關(guān)性，并不能明確微生物群落與疾病發(fā)生的“因果關(guān)系”。疾病的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)緩慢過(guò)程，宿主和微生物在疾病的不同發(fā)展階段均具有顯著的異質(zhì)性，基于前期橫斷面研究所獲取的微生物群落與疾病相關(guān)性信息亟待前瞻性的臨床研究驗(yàn)證，以明確核心微生物菌群與疾病的“因果關(guān)系”，并通過(guò)對(duì)人群的追蹤隨訪，驗(yàn)證、調(diào)整、完善基于口腔微生物群落信息的疾病預(yù)警閾值與效能。

5 建立國(guó)人口腔微生物群落疾病預(yù)警系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)疾病個(gè)體化診療

       以口腔微生物群落結(jié)構(gòu)與功能為研究對(duì)象，采用系統(tǒng)生物學(xué)研究手段，建立基于口腔微生物群落大數(shù)據(jù)的口腔感染性疾病及系統(tǒng)性疾病預(yù)警系統(tǒng)，有望實(shí)現(xiàn)基于人類“第二基因組”的疾病精準(zhǔn)醫(yī)療。加快開發(fā)集高效能宏基因組數(shù)據(jù)庫(kù)搜索、對(duì)比、分析、可視化等功能為一體大數(shù)據(jù)分析處理系統(tǒng)，深度整合當(dāng)前已發(fā)布的各種口腔微生物群落大數(shù)據(jù)信息，可為構(gòu)建疾病相關(guān)口腔微生物群落數(shù)據(jù)庫(kù)奠定基礎(chǔ)。另一方面，應(yīng)充分利用國(guó)內(nèi)豐富的臨床資源優(yōu)勢(shì)和人才優(yōu)勢(shì)，標(biāo)準(zhǔn)化志愿者臨床信息及生物學(xué)樣本的采集流程，完善疾病相關(guān)口腔微生物群落數(shù)據(jù)庫(kù)及標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)分析流程，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)、驗(yàn)證口腔微生物群落結(jié)構(gòu)及其功能改變與人類健康及疾病狀態(tài)間的關(guān)系。通過(guò)前瞻性隊(duì)列研究，檢驗(yàn)口腔微生物群落在疾病發(fā)生及治療預(yù)后中的預(yù)警效能，最終有望將微生物群落基礎(chǔ)研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為預(yù)測(cè)疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的新技術(shù)，為患者提供個(gè)性化早期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警及治療預(yù)后服務(wù)。

來(lái)源：《華西口腔醫(yī)學(xué)雜志》2015年12月第33卷第6期