Bisphosphonates雙膦酸鹽(BPs),用于治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、Paget’s病、骨質(zhì)疏松癥。

目前一線用藥為：

1、口服BPs：

Ibandronate伊班膦酸鹽 (Bonviva^®骨維壯)

Alendronate阿侖磷酸鈉 (Fosamax^®福善美)

Risedronate利塞膦酸鹽 (Actonel^® 安妥良)

2、靜脈BPs

Zoledronate唑來膦酸鹽（Aclasta^®密固達(dá)，骨力強(qiáng)）

Bisphosphonate-Related Osteo-Necrosis of the Jaw (BRONJ)，即雙磷酸鹽相關(guān)性頜骨壞死，BPs相關(guān)的頜骨骨壞死的報(bào)道最早見于2003年，  隨后發(fā)現(xiàn)這種嚴(yán)重的副作用更易發(fā)生于大劑量靜脈給藥的腫瘤病人， 發(fā)病率：0%-27.5%，使用denosumab(DMab)治療婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥也有發(fā)生頜骨骨壞死。

   Medication-RelatedOsteo-Necrosis of the Jaw(MRONJ)，即醫(yī)源性頜骨壞死，最主要的危險(xiǎn)因素： 牙槽骨外傷、牙周疾病、拔牙，并發(fā)癥極難控制，目前仍推薦使用非手術(shù)方法來控制骨髓炎進(jìn)展。

以下為一例相關(guān)病例報(bào)告：

82歲老年女性

主訴：左下后牙區(qū)牙齦腫脹伴咀嚼痛3個(gè)月

現(xiàn)病史：5年前左下后牙區(qū)植入種植體，6個(gè)月前因種植體周圍炎拔除，手術(shù)順利。4個(gè)月前發(fā)現(xiàn)傷口未完全愈合并出現(xiàn)感染，醫(yī)生給予刮除肉芽并拔除36。3個(gè)月前感覺左下后牙區(qū)牙齦腫脹伴咀嚼痛，就診。

既往史：骨質(zhì)疏松癥，口服利塞膦酸鈉35mg每周；甲狀腺功能減退；神經(jīng)退行性變。

種植后即刻拍片  2005

被診斷為種周炎時(shí)全景片  2011

檢查

口內(nèi)：病損區(qū)軟組織呈類似纖維化的新生物樣增生；可查及較多瘺管，瘺管內(nèi)部溢膿，死骨暴露。

生物學(xué)活檢：死骨片，有慢性炎性細(xì)胞浸潤（排除骨惡性腫瘤可能）

全景片：大范圍火山口樣/彈坑樣骨缺損

CT：左下缺牙區(qū)及部分升支存在骨破壞

 初診時(shí)全景片2011.7

診斷：Grade 2 MRONJ

處理：1.立刻停止服藥；

2.采用保守治療抑制感染發(fā)展。清除剩余肉芽及死骨，使用100mg/ml多   西環(huán)素溶液沖洗，1次/月。因發(fā)現(xiàn)對(duì)多西環(huán)素存在耐藥性，改用500m     g/20ml甲硝唑溶液；

3.抗生素療法首選阿莫西林和克拉維酸875mg TID和甲硝唑500mg BID；

4.數(shù)月后發(fā)現(xiàn)患者對(duì)青霉素不敏感，改用頭孢羥氨芐500mg和甲硝唑500mg。

接下來幾個(gè)月病程惡化十分迅速，于頜面外科會(huì)診，但是考慮到患者年齡、全麻意外等風(fēng)險(xiǎn)，下頜骨半切及重建手術(shù)方案被否決。

2012.4

2013.1

2013.3

下頜所有牙齒自動(dòng)脫落，炎癥累及整個(gè)下頜骨，包括左側(cè)髁狀突，病理性骨折左側(cè)聽力喪失

討論

1、ADA認(rèn)為骨壞死風(fēng)險(xiǎn)呈劑量及時(shí)間依賴

2、經(jīng)靜脈給藥的MRONJ患病率為0% - 27.5%

3、口服BPs患者的MRONJ患病率為0.00007%–0.04%

4、BPs可以在骨中存留10年以上，長(zhǎng)期服用將導(dǎo)致其在頜骨中高濃度聚集，增加患病風(fēng)險(xiǎn)

5、有研究認(rèn)為MRONJ的發(fā)生需要每周口服BPs 3年以上，且發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨著服藥年份增加而增加；

6、由于本病例中患者沒有吸煙、化療、使用皮質(zhì)醇類激素等風(fēng)險(xiǎn)因子，作者認(rèn)為長(zhǎng)期不間斷地服用了15年BPs被認(rèn)為是引起嚴(yán)重MRONJ主要原因

7、血清CTx (C-terminal telopeptide of type I collagen, orITCP)測(cè)試可以作為評(píng)估MRONJ發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的參考，但其準(zhǔn)確性仍有爭(zhēng)議，該病例中CTX值顯示為最小風(fēng)險(xiǎn)值

9、  目前BPs的藥物安全性和療效研究主要集中在服藥五年內(nèi)

10、 有研究認(rèn)為中斷服用阿侖膦酸鹽5年并不能明顯增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。

11、還有一些研究認(rèn)為某些病人停藥后并不會(huì)影響治療效果，但是藥效能持續(xù)多久并沒有充分的臨床資料來證實(shí)。

12、 對(duì)于有骨折風(fēng)險(xiǎn)病人的服藥建議：

    低骨折風(fēng)險(xiǎn)患者：用藥5年后停藥，定期檢測(cè)骨密度，如果骨密度穩(wěn)定就不需要繼續(xù)服藥；

    較高風(fēng)險(xiǎn)患者：連續(xù)用藥5年后，停藥1-2年，然后繼續(xù)用藥5年，停用BPs期間可以使用non-anti-resorptive藥物。

13、根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)發(fā)現(xiàn)保守治療不能奏效，或者供區(qū)灌注良好且沒有骨轉(zhuǎn)移，但是MRONJ累及較大面積頜骨時(shí)，應(yīng)該采用手術(shù)方法。

14、由于在本病例中患者不存在惡性腫瘤，具有多重抗生素耐藥，作者認(rèn)為在炎癥僅局限于左下頜體時(shí)可以采用單純下頜骨部分切除術(shù)的愈合可能更好。

15、當(dāng)病程惡化，累及頦部及下頜升支，可以采用下頜骨切除術(shù)+血管化皮瓣 重建術(shù)。

16、有研究認(rèn)為口服BPs 1-4年不會(huì)影響種植成功率。

17、在小鼠的牙周炎模型中觀察到牙周炎可以引起MRONJ。由于破骨細(xì)胞活性喪失及牙周致病菌會(huì)直接定植于死骨，不會(huì)發(fā)生骨重建。

18、在本病例中很難確定到底是因?yàn)?/span>36牙周炎，還是因?yàn)榘纬N植體，或者兩者同時(shí)作用引起的MRONJ.

結(jié)論

1、盡管MRONJ在口服BPs的患者中發(fā)病率較低，但是這類患者如果同時(shí)患有活動(dòng)性牙周炎或者有種植體，前景是比較不確定的。

2、 必須全面地告知這類患者存在包括種植失敗、BRONJ等潛在風(fēng)險(xiǎn)。

3、在使用BPs前建議進(jìn)行全面系統(tǒng)的檢查，并進(jìn)行預(yù)防性治療非常重要。

本文轉(zhuǎn)自杭口總部牙周科