閆福華
專家介紹：閆福華，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院副院長、教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師。江蘇省 “雙創(chuàng)計(jì)劃”引進(jìn)人才，江蘇省“特聘醫(yī)學(xué)專家”。享受國務(wù)院政府特殊津貼專家。中華口腔醫(yī)學(xué)會牙周病學(xué)專業(yè)委員會候任主任委員、教育部高等學(xué)?？谇会t(yī)學(xué)專業(yè)教學(xué)指導(dǎo)委員會委員、江蘇省口腔醫(yī)學(xué)會副會長。主要研究領(lǐng)域?yàn)椋褐囟妊乐苎椎囊?guī)范化治療、牙周病與全身系統(tǒng)性疾病的關(guān)系、牙周病的種植修復(fù)治療等。主持完成省部級及以上科研項(xiàng)目10項(xiàng)（其中國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目4項(xiàng)），在國內(nèi)外學(xué)術(shù)刊物發(fā)表論文100余篇（其中SCI源刊物 60篇）?，F(xiàn)正主持省部級及以上科研項(xiàng)目4項(xiàng)（其中國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目2項(xiàng)）。主譯（審）、參編（譯）學(xué)術(shù)專著16部。獲省級科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎二等獎1項(xiàng)。已培養(yǎng)畢業(yè)博士19人、碩士39人?，F(xiàn)正指導(dǎo)在讀博士研究生6人、碩士研究生6人。
摘要
牙周炎是常見的慢性感染性疾病，可造成牙周支持組織破壞，是導(dǎo)致成年人失牙的最主要原因。此外，大量研究證明，牙周炎能通過齦下菌斑生物膜中的微生物及其產(chǎn)物引起全身炎癥及免疫反應(yīng)，可能成為一些全身疾病的危險因素。雖然牙周炎和全身疾病相互作用的具體生物學(xué)機(jī)制仍不清楚，但現(xiàn)有的一些研究證據(jù)確實(shí)證明了二者互相促進(jìn)的關(guān)系。本文就牙周炎對全身疾病和健康的影響作簡要闡述。
［關(guān)鍵詞］ 牙周炎；全身狀況；全身疾病
牙周炎是由菌斑微生物引起的牙周支持組織（包括牙齦、牙周膜、牙槽骨、牙骨質(zhì)）的慢性感染性疾病，能夠造成牙齦紅腫出血、牙槽骨吸收，進(jìn)而導(dǎo)致牙齒松動、脫落。隨著生活水平的提高，人們的口腔保健意識逐漸增強(qiáng)，但牙周炎的防治形勢依然非常嚴(yán)峻。Kassebaum等統(tǒng)計(jì)了1990—2010年間全球范圍內(nèi)重度牙周炎的流行情況，結(jié)果顯示，15歲以上人群中，2010年的患病率為11%左右，中國15歲以上人群中，重度牙周炎的患病率為12.1%~16.1%［1］。國家衛(wèi)生健康委員會2017年9月19日發(fā)布的第四次全國口腔健康流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，中國人牙周健康仍有待提升。數(shù)據(jù)顯示，在35~44歲居民中，口腔內(nèi)牙石檢出率為96.7%，而牙齦出血檢出率為87.4%，與10年前相比，上升了10.1%。牙周病不僅是導(dǎo)致成人牙齒缺失的最主要原因，此外，大量的研究報(bào)告也證實(shí)，牙周病還與一些全身系統(tǒng)性疾病息息相關(guān)。鑒于牙周健康的重要性，中華口腔醫(yī)學(xué)會已將2018—2020年年會的主題定為“健康口腔，牙周護(hù)航”。
美國牙醫(yī)兼微生物學(xué)家Miller早在1891年就提出“人的口腔是感染灶”，指出口腔病灶中的微生物及代謝產(chǎn)物進(jìn)入身體其它部位，可導(dǎo)致如敗血癥、骨髓炎、腦炎、消化系統(tǒng)紊亂等諸多疾?。?］。英國內(nèi)科醫(yī)師Hunter極力支持這一觀點(diǎn)，提出了“病灶感染學(xué)說”。隨后這一學(xué)說盛行，牙科醫(yī)生和內(nèi)科醫(yī)生普遍接受了這一觀念，導(dǎo)致大量患牙被拔除。但人們漸漸發(fā)現(xiàn)，去除口腔感染病灶并不一定能治療或預(yù)防所有疾病，病灶學(xué)說在20世紀(jì)中葉以后逐漸被冷落，甚至被否定。1989年，Mattila等指出，急性心梗病人往往伴有牙齦炎、牙周炎、牙髓根尖周病等口腔疾?。?］，再次引起口腔醫(yī)學(xué)界對口腔感染與全身健康關(guān)系的重視。從此，相關(guān)研究不斷出現(xiàn)。學(xué)者們根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的原則進(jìn)行了大規(guī)模的橫向和縱向流行病學(xué)觀察或病例對照研究，并采用科學(xué)的統(tǒng)計(jì)分析手段，揭示牙周病和某些全身疾病確實(shí)存在一定的關(guān)系。牙周醫(yī)學(xué)的概念得以建立，即牙周病可能影響全身健康或疾病，而系統(tǒng)疾病也可能會影響牙周健康或疾病。本文就牙周病對全身疾病和健康的影響作一總結(jié)和展望。
1、牙周炎影響全身疾病的可能機(jī)制
1.1 感染直接擴(kuò)散
研究表明，1例有28顆牙，患重度牙周炎（牙周袋探診深度PD＞ 6 mm)的患者，與齦下菌斑直接接觸的受損袋壁面積可達(dá)50~72cm2，為細(xì)菌進(jìn)入全身開辟了通道［4］。此外，急性或慢性感染也可通過呼吸道、消化道、筋膜層、骨髓腔等直接擴(kuò)散［5］。
1.2 細(xì)菌進(jìn)入血液循環(huán)擴(kuò)散
拔除重度牙周炎或根尖周感染的牙齒后，一過性菌血癥的發(fā)生率高達(dá)82%~86%，牙周手術(shù)后為88%。此外，口腔中的常規(guī)操作，如潔治、牙周袋探查、牙周膜內(nèi)注射、放置橡皮障、磨光牙面等治療，甚至刷牙、剔牙、咀嚼硬食等均可能會引起一過性菌血癥［6-8］。
1.3 牙周致病菌及其產(chǎn)物引起機(jī)體的炎癥或免疫反應(yīng)
有觀點(diǎn)認(rèn)為不一定是細(xì)菌本身到達(dá)遠(yuǎn)隔部位，可能是細(xì)菌及其產(chǎn)物（如內(nèi)毒素等）激活了機(jī)體單核細(xì)胞／巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生大量的致炎因子如白細(xì)胞介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）和前列腺素E2等，從而引起炎癥或免疫反應(yīng)［9］。
2、牙周感染對全身健康和疾病的影響
2.1 心腦血管疾病
心腦血管疾病（cardiovascular disease, CVD）是一組對人類健康與生命構(gòu)成巨大威脅的疾病，其病理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化，具有極高的致殘率和致死率。大量動物學(xué)實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)研究均提示，牙周炎可能會促進(jìn)CVD的進(jìn)展。
在人類流行病學(xué)研究中，一項(xiàng)募集了805例心肌梗死患者的病例對照研究顯示，心肌梗死患者中牙周炎的發(fā)生率明顯增高，中、重度牙周炎患者罹患心肌梗死的風(fēng)險也顯著增高。即使校正了吸煙、高血脂等相關(guān)因素后，這些差異仍顯著存在［10］。另一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，隨著牙周炎癥程度的加重，患冠心病的風(fēng)險也愈大，趨勢檢驗(yàn)結(jié)果非常顯著，而牙周治療3個月后，超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、TNF-α和IL-6等與冠心病相關(guān)的血清炎癥指標(biāo)明顯降低，可能有利于降低患冠心病的風(fēng)險［11］。牙周炎目前已被認(rèn)為是動脈粥樣硬化性心臟病的獨(dú)立危險因素之一［12］。
進(jìn)一步進(jìn)行機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，牙周炎可以直接或間接地促進(jìn)CVD病變的進(jìn)展。牙周炎引起的全身炎癥性反應(yīng)，能夠刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，使其發(fā)生活化，最終功能和結(jié)構(gòu)失衡。一些主要牙周致病菌的產(chǎn)物，如牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivalis, Pg）的牙齦素、內(nèi)毒素，伴放線聚集桿菌（Aggregatibacter actinomycetemcomitans，Aa）的可溶性組分等也可引起內(nèi)皮細(xì)胞向CVD病變進(jìn)展［13-14］。此外，Pg還具有直接入侵血管上皮細(xì)胞的能力。Gibson等對ApoE-/-小鼠口腔內(nèi)涂布Pg后發(fā)現(xiàn)，小鼠主動脈內(nèi)膜斑塊明顯增大，并且病損區(qū)能檢測到Pg的存在［15］。
2.2 糖尿病
牙周炎不僅是一個局限于口腔中的病灶，通過細(xì)菌及細(xì)菌產(chǎn)物進(jìn)入血液循環(huán)，可以引發(fā)全身炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)。炎癥也是糖尿病的促進(jìn)因素之一，在介導(dǎo)胰島素耐受中發(fā)揮著重要的作用。
大量文獻(xiàn)已明確指出，糖尿病是牙周炎的重要風(fēng)險因素之一。在一項(xiàng)大規(guī)模流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，未患糖尿病人群的牙周炎發(fā)病率為10.6%，而在糖尿病人群中，70.6%患有中度牙周炎，28.5%患有重度牙周炎［16］。此外，糖尿病人群的牙齦出血指數(shù)、牙周袋探診深度和附著喪失（AL）均顯著增加［17］。
近來大量的研究表明，牙周炎和糖尿病之間的影響是“雙向”的，不僅糖尿病是牙周炎的危險因素之一，牙周情況也會同時影響患者的血糖控制水平，甚至其預(yù)后［18］。而有效的牙周治療和清創(chuàng)后，患者的血糖控制水平顯著改善。有研究顯示，對2型糖尿病患者進(jìn)行牙周刮治和根面平整治療3個月后，血清中內(nèi)脂素和糖化血紅蛋白的水平均顯著下降［19］。因此，正確的口腔衛(wèi)生維護(hù)和牙周支持治療是糖尿病控制中不容忽視的重要部分。
2.3 不良妊娠結(jié)局
早產(chǎn)（懷孕期少于37周）和低體重兒（新生兒體質(zhì)量小于2 500 g）一直是世界關(guān)注的公共健康問題。Offenbacher等［20］對124例孕婦進(jìn)行的病例對照研究表明：患重度牙周炎的孕婦，發(fā)生早產(chǎn)和低體重兒的危險性是牙周健康孕婦的7.5倍。重度牙周炎比吸煙和酗酒對低體重兒的危險度更高。Madianos等［21］分析了351例新生兒臍帶血樣本后發(fā)現(xiàn)，與正常嬰兒相比，低體重兒血液中存在抗牙周致病菌（中間普氏菌、福塞坦氏菌）的特異性IgM。由于母體中的IgM無法穿過胎盤屏障，因此牙周致病菌直接導(dǎo)致的宮內(nèi)感染很可能是導(dǎo)致低體重兒的重要原因［21］。另一方面，Navkiran等［22］發(fā)現(xiàn)，患有慢性牙周炎的孕婦其血液中C反應(yīng)蛋白等炎癥介質(zhì)水平顯著升高，早產(chǎn)及低體重兒風(fēng)險均顯著增高（分別為82%和3.3%，45.9%和14.8%）。絕大部分研究結(jié)果都認(rèn)為，牙周病與不良妊娠結(jié)局之間存在密切相關(guān)性，但未來仍需要高質(zhì)量的縱向觀察和臨床干預(yù)進(jìn)一步確證。
2.4 呼吸系統(tǒng)疾病
牙周感染被認(rèn)為與肺炎關(guān)系密切，在老年患者中更加明顯［23］。主要機(jī)制可能為：①牙菌斑中可定植肺炎致病菌，成為呼吸道感染的儲存庫；②與牙周炎進(jìn)展相關(guān)的生物膜可能有利于病原體在呼吸道的粘附。
此外，牙周感染也被認(rèn)為與慢性阻塞性肺氣腫（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）之間關(guān)系密切。一項(xiàng)針對14項(xiàng)觀察性研究進(jìn)行的系統(tǒng)性回顧認(rèn)為，牙周感染是COPD的獨(dú)立風(fēng)險因素［24］。另一項(xiàng)針對中國人群的病例對照研究顯示，COPD患者的牙周情況（包括PD、AL、牙槽骨喪失情況等）與COPD的嚴(yán)重程度密切相關(guān)［25］。
2.5 消化系統(tǒng)疾病
幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是慢性胃炎、胃潰瘍的病原菌。近年來研究顯示，口腔內(nèi)尤其是牙周袋內(nèi)的牙菌斑生物膜是Hp的貯庫，牙周袋內(nèi)Hp的定植可能是其發(fā)生再感染的重要機(jī)制［26-27］。Souto等［28］對受試人群進(jìn)行全口檢查后發(fā)現(xiàn)，牙周炎患者齦下菌斑生物膜中Hp的檢出率（50%）顯著高于牙周健康組（11.4%），表明牙周袋及牙周炎癥的存在有利于Hp在口腔中的定植。此外，也有研究表明，牙周袋深度大于5 mm的患者，其Hp抗體的陽性率也越高［29］。而另一方面，牙周治療也能顯著改善Hp感染的預(yù)后。進(jìn)行嚴(yán)格的牙周刮治和根面平整后，牙周袋內(nèi)Hp的檢出率明顯降低［30］。三聯(lián)用藥（Triple Therapy, TT）是根除Hp的標(biāo)準(zhǔn)療法，與單純TT相比，對于伴有牙周炎的胃病Hp陽性患者采用TT結(jié)合牙周基礎(chǔ)治療，可顯著提高胃Hp根除率（77.3%和47.6%）［31］。
2.6 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）和牙周炎都是慢性炎癥性破壞性疾病，具有許多共同的病理表現(xiàn)，其組織學(xué)特征是滑液內(nèi)和牙周組織內(nèi)炎癥性持續(xù)浸潤和周圍硬組織的破壞。近來大量的流行病學(xué)研究提示，牙周炎與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎之間關(guān)系密切［32-33］。牙周病患者較牙周健康者的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患病率高，而類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者患重度牙周炎的患病率較無類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎者的牙周炎患者高。牙周炎的嚴(yán)重程度與RA的活動性有關(guān)［34］。另外一些研究也顯示，牙周非手術(shù)治療能改善RA患者的臨床指標(biāo)，如紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、以及疾病活動分?jǐn)?shù)等［35-36］。
2.7 阿爾茲海默病
阿爾茲海默?。ˋlzheimer disease，AD）是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是造成癡呆的首要原因。AD的病因目前尚不明確，但外周感染和炎癥被認(rèn)為是重要的致病因素之一，特別是慢性全身性炎癥（比如最常見的慢性牙周炎）可能能夠促進(jìn)AD的進(jìn)展［37］。大量研究表明，牙周炎與AD之間有著緊密的雙向聯(lián)系。對于AD患者來說，隨著疾病的進(jìn)展，他們無法正確地維護(hù)口腔衛(wèi)生，發(fā)生牙周炎的風(fēng)險也大大增加。與健康人群相比，AD患者的牙周情況較差，表現(xiàn)為牙齦指數(shù)、菌斑指數(shù)、探診深度、臨床附著水平及探診出血位點(diǎn)均顯著高于正常組［38］。另一方面，慢性牙周炎導(dǎo)致的持續(xù)性全身炎癥反應(yīng)能夠加速腦內(nèi)的炎癥進(jìn)程，增加AD的發(fā)病風(fēng)險。一些研究認(rèn)為，Pg抗體水平的升高與AD日后發(fā)病有關(guān)［39］。美國和日本的流行病學(xué)研究顯示，Pg抗體水平與記憶力延遲和計(jì)算能力下降有關(guān)，并呈劑量相關(guān)性［40］。缺牙的數(shù)量和無牙牙合的時間（＞15年）被認(rèn)為是認(rèn)知功能下降的風(fēng)險因素之一［41-42］。
2.8 與其它疾病的相互關(guān)系
有研究報(bào)道，慢性牙周炎是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC）的獨(dú)立風(fēng)險因素之一，牙槽骨喪失使HNSCC的發(fā)病風(fēng)險提高4倍，也更有可能是低分化的病理分型［43］。另一項(xiàng)meta分析研究也證實(shí)了牙周炎與HNSCC的顯著正相關(guān)性［44］。一項(xiàng)回顧性病例對照研究顯示，完善的牙周治療能夠顯著降低口腔鱗狀細(xì)胞癌的患病風(fēng)險［45］。
腎移植術(shù)前未經(jīng)過牙周治療的患者，移植術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率顯著高于牙周治療組［46］。此外，有炎癥的牙周組織可作為感染病灶，成為細(xì)菌、細(xì)菌產(chǎn)物以及炎癥和免疫介質(zhì)等的儲庫，與遠(yuǎn)離口腔的器官、系統(tǒng)相互作用，誘發(fā)或加重某些全身系統(tǒng)性疾病，如慢性腎病、骨質(zhì)疏松癥、虹膜炎等。
綜上所述，牙周病與全身疾病之間確實(shí)存在一定的聯(lián)系，但是牙周病與全身健康/疾病的真實(shí)關(guān)系，是否真的弄清楚了呢？以牙周病與心血管疾病的研究為例進(jìn)一步討論。美國心臟協(xié)會主辦的著名雜志《Circulation》2012年發(fā)表了心血管疾病界對牙周病和心血管疾病的相關(guān)性的看法：牙周炎和動脈粥樣硬化性血管疾?。╝therosclerotic vascular disease, ASVD）共有一些常見的風(fēng)險因素，如吸煙、年齡、糖尿病等，一些觀察性研究也證實(shí)了兩者之間的聯(lián)系，但是兩者并不是因果關(guān)系。雖然牙周干預(yù)在短期內(nèi)能降低全身炎癥水平，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，但沒有證據(jù)表明，牙周治療能預(yù)防ASVD或者改善其預(yù)后［47］。文章發(fā)表后，多家有影響力的美國媒體對其進(jìn)行不完整的報(bào)道和片面解讀，認(rèn)為牙周疾病對心腦血管疾病沒有風(fēng)險，不需要進(jìn)行牙周基礎(chǔ)治療。這些報(bào)道可能會影響醫(yī)療保險的方向。因此《Circulation》隨后再次刊發(fā)了對牙周病和心血管疾病相關(guān)性的觀點(diǎn)，認(rèn)為兩者之間存在相關(guān)性，但需要更多證據(jù)來證明兩者之間是否存在因果關(guān)系。牙周病學(xué)界也于2013年發(fā)表文章指出，從目前已有證據(jù)來看，牙周病和心血管疾病兩者之間確實(shí)存在一定相關(guān)性，但還不能定義為因果關(guān)系，需要更多高質(zhì)量研究證據(jù)支持［48］。值得注意的是，歐洲心臟協(xié)會已將牙周病作為一種“影響心血管疾病風(fēng)險的臨床事件”納入其2016年歐洲心血管疾病預(yù)防指南中。
牙周炎是一種疾病負(fù)擔(dān)較重的疾病，尤其是重度牙周炎更是一種威脅人類健康的疾?。?］。目前關(guān)于牙周炎的研究更新迭出，牙周醫(yī)學(xué)的時代已經(jīng)到來，闡明牙周病與全身健康的關(guān)系意義重大，因此需要多中心進(jìn)行前瞻性、大樣本的合作研究。
致謝：感謝南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院牙周科卞添穎和福建醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院牙體牙髓科陳帥對本文的幫助。
文章來源：《口腔醫(yī)學(xué)》2018年，38卷7期：577-581.
