正畸文獻閱讀--正畸牙移動：生物學機制及臨床意義（2）

正畸牙移動中炎癥的作用

液體誘導的應變和缺氧，可通過誘導無菌性炎癥，協(xié)同促進骨和牙周韌帶的改建。牙齒加力后使牙周膜出現壓力區(qū)和張力區(qū)，同時影響了神經末梢和血管。牙周膜韌帶中的神經末梢與血管密切相關。神經末梢發(fā)生形變，釋放血管活性神經遞質，如P物質和CGRP，它們與血管內皮細胞相互作用，導致血管擴張，增加血漿的滲透性?；罨膬绕ぜ毎Y合并招募循環(huán)中的白細胞，單核細胞，巨噬細胞，這標志著急性炎癥發(fā)生。白細胞分泌細胞因子，前列腺素，生長因子和集落刺激因子，來促進組織改建。數天后，急性炎癥過度到慢性，表現為一個增殖的過程，該過程又涉及到成纖維細胞，內皮細胞，成骨細胞和破骨細胞。

牙齒周圍的細胞，白細胞和血小板釋放出大量炎癥因子，構成一個功能單位來改建骨和牙周組織；其中涉及到的因子包括細胞因子IL-1β、IL-6、IL-10、NO，TNF-α、TGF-β、M-CSF、前列腺素、OPG和RANKL。壓力區(qū)和張力區(qū)中有特殊的介質來調節(jié)骨吸收或沉積。壓力區(qū)與環(huán)氧化酶-2（COX-2）升高有關，其可催化花生四烯酸生成前列腺素，如PGE2。前列腺素可刺激破骨細胞，通過增加細胞內cAMP的濃度來刺激其骨吸收的活力。PGE2可刺激成骨細胞的分化，并表達RANKL和OPG。成骨細胞分泌RANKL和M-CSF的增加，以及OPG的減少，可共同刺激破骨細胞的分化和骨吸收。IL-1β和TNF-α的釋放可誘導破骨細胞的分化，功能活動和延長細胞壽命，并可增強炎癥反應和基質金屬蛋白酶（MMPs）的水平。組織蛋白酶和MMPs可誘導膠原分解，降解牙周韌帶中的細胞外基質和骨有機基質，促進破骨細胞粘附。壓力區(qū)還可激活誘導性一氧化氮合酶（eNOS）并產生一氧化氮（NO），從而介導炎癥引發(fā)的骨吸收。這些因子招募并激活破骨細胞，在壓力區(qū)形成骨吸收的陷窩。當壞死組織被破骨細胞移除，牙齒才開始移動，而此時成骨細胞創(chuàng)造出類骨質，同時新的牙周纖維穿插在在牙槽骨壁和牙根中間。壓力區(qū)的成骨前體細胞中骨形成蛋白（BMPs）和Runx2基因大量表達，成骨細胞的分化成熟，骨礦化能力增強，而成纖維細胞大量增殖并上調了膠原纖維的產出。最后壓力區(qū)的骨和牙周韌帶先松解后重建。

在張力作用下，張力區(qū)的牙槽骨沉積占據優(yōu)勢，且成骨細胞數量增多活性增強。拉伸應變刺激成骨祖細胞在牙周韌帶中的增殖，并激活內皮型一氧化氮合酶（eNOS）加速NO的產生，從而介導骨生成。細胞因子IL-10在張力區(qū)增加，同時促進成骨細胞分泌OPG并抑制RANKL；其中RANKL信號的全面減少，可抑制破骨細胞分化與其活性，并縮短其存活時間，進而促進骨沉積。TGF-β在張力區(qū)也有所增加，可誘導牙周細胞的增殖和趨化，上調I型膠原基因的表達，招募成骨前提細胞并誘導其分化，上調MMPs和下調金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）。在骨改建的過程中，MMPs與其抑制劑TIMPs起到相互協(xié)調。上述作用累積的結果使得在牙齒移動的另一側，即張力側，成骨細胞增加，破骨細胞活性降低，骨形成，牙周韌帶纖維改建。

炎癥因子是組織改建中的重要環(huán)節(jié)，然而許多正畸患者會服用非甾體抗炎藥（NSAIDs）來減輕疼痛，該藥物會抑制COX酶及其產生的前列腺素，從而減慢了牙齒移動的速度。另一方面，對乙酰氨基酚（撲熱息痛）是正畸疼痛首選的止痛藥。在以兔為研究動物的實驗中，正畸牙齒的移動是不受對乙酰氨基酚的影響的，而布洛芬和阿司匹林在緩解痛苦的同時會降低牙齒移動的速度。綜上，藥物對炎癥反應的抑制與牙齒移動有關，強調了炎癥在牙齒改建中的重要性。

炎癥級聯反應對牙齒移動至關重要，不規(guī)則或過度激活的炎癥反應會帶來很多問題。正畸可能會誘導牙根吸收，因此組織改建應該被局限在骨和牙周組織上，而不是牙骨質和牙齒。然而1-5%的正畸患者發(fā)生了牙根過度吸收，即發(fā)生了大于4mm或大于1/3根長喪失。正畸誘導牙根吸收的細胞學機制與破骨細胞骨吸收相似，與牙周韌帶局部RANKL增加OPG減少相關。細胞因子以及促吸收的配體的過度表達，調節(jié)了骨改建過程。對正畸牙移動來說，炎癥是非常重要的，但是如果不經控制有可能會造成牙齒受損，就好像不受控制的牙周疾病，表現為類似抗菌防御作用卻造成組織損傷。對于那些有牙周疾病的患者，在進行正畸治療時是非常危險的，因為無菌性炎癥和牙周相關炎癥結合，會加速附著喪失和疾病進展。正畸醫(yī)生必須仔細觀察患者牙周情況，特別是成年患者，以避免正畸造成過度炎癥反應從而加重牙周病情。

加速正畸牙移動

了解正畸牙移動的生物學基礎有重要的臨床意義。正畸主動治療平均需要18-24個月，這是一個很漫長的過程。因此，加速牙齒移動來縮短矯治時間，從1890年代開始就是一個研究熱點。定制托槽和弓絲等正畸技術的進步，大大提高了矯治的效率，然而這種改進能夠縮短的矯治時間是非常有限的。當前正畸治療的另一趨勢是越來越多的成年患者來尋求治療。據2015年AAO正畸經濟學調查，平均一位正畸醫(yī)生要治療125位成年患者，而在1989年只有41位，尤其是近幾年增長非常迅速。成人患者特別需要加速正畸牙齒移動，因為他們的生長發(fā)育已停止，且局部組織代謝和再生的速率要比青少年慢太多。另外，成年患者更容易發(fā)生牙周并發(fā)癥及其他與隨治療時間延長而產生的副作用（如口腔衛(wèi)生問題，牙根吸收等）。因此，加速成人治療還可收到額外的好處。由于牙槽骨的改建是正畸牙移動的關鍵組成部分，正畸醫(yī)生們利用這一點開發(fā)了大量的技術，包括手術或非手術的，干擾生物學通路影響骨細胞（包括破骨細胞，成骨細胞，骨細胞）的活性，進而加速牙齒移動。

外科手術加速正畸牙移動在過去100年中已被運用于臨床時間。最初的方法包括牙槽骨單獨的手術（外科手術切開骨皮質和骨小梁），和結合了骨皮質切開術的手術（外科手術切開骨皮質）創(chuàng)造可移動的骨塊，這種方法通過減少牙齒周圍皮質骨的阻力從而獲得更快的牙齒移動。這些方法侵入性強，且與牙齒病變和牙周損害（主要發(fā)生在牙根間距小于2mm的病例中）風險相關?，F代的手段拋棄了分離骨塊，而選擇性牙槽骨皮質切開成為一種促進牙齒移動且再生能力很強的金標準。Wilcko等人第一次報道了骨皮質切開后牙齒的快速移動，可能是由于脫礦和再礦化的過程，使得骨改建發(fā)生了局部加速現象（RAP）。骨皮質切開誘導了巨噬細胞的趨化現象。這些巨噬細胞使得牙周膜中透明帶的消失，有助于幫助牙齒在骨皮質中移動。而局部加速現象通?？沙掷m(xù)4-6個月。局部加速現象階段牙齒移動的量是翻倍的，動物研究中一般報道為1mm/月。

通過外科技術來加速正畸牙移動已被證明是有效的治療手段，而臨床醫(yī)生和患者更希望選擇無創(chuàng)的方法。這些技術有全身或局部應用生物分子，或創(chuàng)新性地使用物理刺激（比如震動，磁場，低強度激光照射，光生物調節(jié)等）。這些方法都顯示出良好的結果，并取得了一定的成功。值得一提的是，從體內提取化合物后作為外源性化合物的應用于機體（如前列腺素）以期能實現牙齒移動加速，然而結果令人失望，局部應用這些化合物增加了牙根吸收和疼痛的風險。新的化合物，比如說表皮生長因子（ECG），甲狀旁腺激素（PTH），1,25-二羥維生素D3，骨鈣素等，現正在進行動物實驗的研究，且部分化合物已經顯示出可喜的加速作用，然而在人體上使用這些化合物的安全性仍需要進一步研究。物理刺激技術對患者和正畸醫(yī)生來說很有吸引力，因為其無創(chuàng)，無痛。然而其臨床療效還有待確定，在開展廣泛臨床時間前需要隨機研究來提供更科學更有力的證據。

總結和未來展望

改善牙齒移動的質量，速度和穩(wěn)定性是臨床實踐中的重要目標。更好地理解牙齒移動內在的生物學機制，可為解決正畸治療的挑戰(zhàn)時提供新的方向。另外，對牙齒移動的機制的理解，可作為發(fā)展正畸加速技術的指導。當下正畸學迫切地需要牙齒移動的生物學知識，比以往更甚，因為我們越來越多的成人患者需要更高效、低風險、跨學科的治療方案。希望未來有更多的研究能夠把生物學理念轉變?yōu)榕R床實踐。

來源：浙一口腔正畸林軍