近年來，免疫治療火速發(fā)展，顯著改善了癌癥，特別是晚期癌癥患者的生存。然而，遺憾的是，免疫治療對于實(shí)體瘤來說，只對大約30%左右患者有效（1），而對于超級難治的肺癌患者來說，有效率就更低了，僅19%（2）。

并且，目前尚無有效的方法，來判斷患者是否對免疫治療藥物敏感，這樣不僅會使患者耗費(fèi)大量錢財(cái)，而且還會耽誤患者的最佳治療時(shí)機(jī)。對患者而言，更是雪上加霜。如果能提前判斷患者對那些免疫治療藥物有效，那么免疫治療就可以更好的為患者服務(wù)了。而現(xiàn)在，癌癥患者看到了希望。

今年6月份，南安普敦大學(xué)拉霍亞過敏與免疫研究所Christian Ottensmeier教授的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一種T細(xì)胞亞型，組織常駐記憶T細(xì)胞（TRM）對機(jī)體免疫系統(tǒng)的影響。研究表明，大量存在這種細(xì)胞的患者，有60%活到了近10年（3），要知道，在免疫治療興起之前，肺癌患者的平均生存期僅1年（2）。并且，研究人員還發(fā)現(xiàn)，不同患者，其腫瘤組織中的殺傷性T細(xì)胞會表達(dá)不同的免疫檢查點(diǎn)蛋白。所以，有的癌癥患者才會對免疫治療不響應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《自然免疫學(xué)》雜志上。

 Ottensmeier教授

這兩個(gè)重大的發(fā)現(xiàn)還得從“尷尬的”免疫治療說起。對于多種癌癥來說，由于免疫治療的良好效果，已經(jīng)逐漸取代以前的治療手段，成為多種癌癥的標(biāo)準(zhǔn)治療方案（4），但是，尷尬的是，許多患者對免疫治療不響應(yīng)，這引起了許多學(xué)者的好奇，他們想知道原因。

Ottensmeier教授也想知道其中的具體原因。而Ottensmeier教授的想法很簡單，既然免疫治療的關(guān)鍵是促進(jìn)殺傷性T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織，對抗癌細(xì)胞。也就是說，免疫治療效果越好，進(jìn)入腫瘤組織中的殺傷性T細(xì)胞越多。而且，之前的研究也表明，患者腫瘤組織中殺傷性T細(xì)胞（TIL）越多，預(yù)后越好（5）。 

所以，對接受相同免疫治療的不同患者的TIL進(jìn)行系統(tǒng)的研究，有可能會找到線索。于是，Ottensmeier教授便從36名初次接受免疫治療的早期肺癌患者腫瘤組織中提取了殺傷性T細(xì)胞，并利用二代測序技術(shù)對這些細(xì)胞的RNA進(jìn)行了系統(tǒng)的分析。

Ottensmeier教授通過對比不同患者腫瘤組織中的殺傷性T細(xì)胞的基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)，不同患者腫瘤組織中的殺傷性T細(xì)胞表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)蛋白是有區(qū)別的。例如，有些患者會同時(shí)高表達(dá)四種免疫檢查點(diǎn)蛋白（PD-1, TIM-3, LAG-3 and CTLA-4），而其他患者可能只表達(dá)其中的兩種，三種，甚至僅僅一種。

 這一發(fā)現(xiàn)不僅解開了Ottensmeier教授心中的疑惑，即為什么相同的免疫療法對于不同的患者，具有完全不同的效果，同時(shí)也為臨床患者的免疫治療提供了指導(dǎo)。

正如Ottensmeier教授所說：“這些是非常令人興奮的結(jié)果，這是我們第一次在作出治療決定之前，就可以明確預(yù)測患者能從哪些藥物中獲益。到目前為止，使用免疫治療，沒人知道患者是否會受益，新的發(fā)現(xiàn)使這一激動(dòng)人心的療法更進(jìn)了一步”（6）。

免疫治療神藥，PD-1抑制劑Ketruda

雖然，這一發(fā)現(xiàn)已經(jīng)很讓Ottensmeier教授很興奮了。但是，Ottensmeier教授還不滿足，因?yàn)?，Ottensmeier教授心中還有一個(gè)問題沒有解決，就是為什么TIL越多，患者的預(yù)后就越好呢？

Ottensmeier教授對比了殺傷性T細(xì)胞含量高（TILhi）和含量低（TILlo）的腫瘤組織中殺傷性T細(xì)胞的基因表達(dá)。發(fā)現(xiàn)了109個(gè)表達(dá)不同的基因。TILhi的腫瘤組織中，T細(xì)胞表達(dá)免疫檢查點(diǎn)蛋白的基因顯著上調(diào)，如PD-1等。然而，癌細(xì)胞不是可以利用殺傷性T細(xì)胞表達(dá)的PD-1蛋白逃避免疫系統(tǒng)的追殺么？

雖然癌細(xì)胞可以利用免疫檢查點(diǎn)蛋白來抑制殺傷性T細(xì)胞活性，但是，之前的研究表明，它們也能激活抗原特異性T細(xì)胞識別和殺死癌細(xì)胞（7）。而且，研究人員也在TILhi的腫瘤組織中，也觀察到了相應(yīng)的抗原特異性T細(xì)胞含量的增加。表明，TILhi的腫瘤組織，會增加免疫檢查點(diǎn)蛋白的含量，但是這些蛋白質(zhì)不是用來抑制殺傷性T細(xì)胞的，而是激活抗原特異性T細(xì)胞識別和殺死癌細(xì)胞的。

而在TILhi的腫瘤組織中被大量激活的抗原特異性T細(xì)胞中，Ottensmeier教授還意外的發(fā)現(xiàn)，一種新的T細(xì)胞亞型，組織常駐記憶性T細(xì)胞（TRM）也被顯著激活。并且，TILhi的腫瘤組織中TRM含量明顯多于TILlo，那么這種細(xì)胞有什么特別的呢？

與TRM的功能相比，組織常駐記憶性T細(xì)胞這個(gè)名字太低調(diào)了。作為T細(xì)胞的一種亞型，TRM不僅能自己分泌干擾素，召集循環(huán)T細(xì)胞，誘發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)對抗腫瘤。還能進(jìn)一步分泌一些促使機(jī)體淋巴結(jié)中的T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織的物質(zhì)，召集淋巴結(jié)中的T細(xì)胞對抗腫瘤。這還不算完，TRM還能分泌促進(jìn)殺傷性T細(xì)胞增殖的細(xì)胞周期蛋白。另外，它還可以合成一些蛋白質(zhì)來顯著增強(qiáng)殺傷性T細(xì)胞對癌細(xì)胞殺傷力，并且還能解除腫瘤微環(huán)境對殺傷性T細(xì)胞的抑制。 

這一發(fā)現(xiàn)讓Ottensmeier教授更加興奮，連忙召集了689名早期肺癌患者，并對他們進(jìn)行了長達(dá)10年的跟蹤調(diào)查。發(fā)現(xiàn)，對于TRM細(xì)胞的大量存在，但是殺傷性T細(xì)胞含量低的患者，他們的死亡率降低了34%。并且，對于兩者含量都高的“幸運(yùn)兒”，他們10年存活率竟高達(dá)60%。除此之外，這種細(xì)胞還能預(yù)測患者的免疫系統(tǒng)是否能有效的對抗癌癥（8）。 

雖然，前面說到腫瘤組織中殺傷性T細(xì)胞越多，TRM越多，可能是因?yàn)樵跇颖緮?shù)量較少時(shí)，二者成正相關(guān)。當(dāng)樣本數(shù)量較大時(shí)，就會出現(xiàn)一些例外，例如有些患者雖然殺傷性T細(xì)胞含量高，但是其TRM含量低。同時(shí)，如果患者腫瘤組織中只有殺傷性T細(xì)胞含量高的話，其死亡率也會降低28%。 

左圖，689名患者中，不同含量（低，中，高）殺傷性T細(xì)胞（CD8）中不同含量（低，中，高）TRM細(xì)胞（CD103）所占比例。右圖，在殺傷性T細(xì)胞大量存在情況下，TRM細(xì)胞含量對患者生存的影響

雖然，有些患者可能體內(nèi)沒有高含量的TRM。但是，也不要灰心，因?yàn)镺ttensmeier教授正在研究讓機(jī)體內(nèi)TRM細(xì)胞更多表達(dá)的疫苗，從而更好的治療肺癌這一難題。如果疫苗能成功，雖然不能治愈癌癥，但是也能顯著改善患者的生存，至少可以讓人們不會再對肺癌那么恐懼。

來源：朱爽爽 奇點(diǎn)網(wǎng)